當(dāng)下，真菌感染是威脅人類健康的重要因素之一。相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，全球每年有超過(guò)10億人受到真菌感染的影響，直接導(dǎo)致約250萬(wàn)人死亡，其致死人數(shù)甚至超過(guò)了結(jié)核病和瘧疾。世界衛(wèi)生組織（WHO）已將多種耐藥真菌列為“緊迫威脅”，其中，能引發(fā)致命性腦膜炎的新生隱球菌（

Cryptococcus neoformans

目前臨床使用的抗真菌藥主要有三大類，但存在一定局限性：例如兩性霉素B的毒性大，副作用較為明顯；唑類藥物則易產(chǎn)生耐藥性；而最新一代的棘白菌素類藥物——卡泊芬凈對(duì)新生隱球菌效果非常有限。為了應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)峻的真菌感染，科學(xué)家還在尋找全新的抗真菌策略。

圖片來(lái)源：123RF

最近，一項(xiàng)發(fā)表于《細(xì)胞》雜志上的研究帶來(lái)了新進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)了一種名為丁內(nèi)酯醇A（butyrolactol A）的天然產(chǎn)物，它能巧妙地瓦解真菌的耐藥防線。同時(shí)，該分子可以與卡泊芬凈產(chǎn)生協(xié)同作用，殺死那些單獨(dú)藥物無(wú)法消滅的真菌。

研究中，作者建立了一個(gè)包含約4000種微生物天然產(chǎn)物的提取物庫(kù)，并設(shè)計(jì)了一個(gè)巧妙的篩選實(shí)驗(yàn)：他們首先在新生隱球菌環(huán)境中添加了卡泊芬凈，但并不足以殺滅真菌。隨后，挑選出那些加入后能抑制真菌生長(zhǎng)的化合物。最終，一種從鏈霉菌中分離出來(lái)的化合物脫穎而出，它就是丁內(nèi)酯醇A。

當(dāng)它與卡泊芬凈組合時(shí)，能在短時(shí)間內(nèi)完全清除真菌細(xì)胞，并且治療效果持久，可以防止真菌“死灰復(fù)燃”。在感染了真菌的線蟲模型中，這種組合療法也顯著提高了宿主的生存率，并大幅降低了組織中的真菌負(fù)荷。

此外，丁內(nèi)酯醇A對(duì)另一種耐藥真菌——耳念珠菌同樣有效。在模擬耳念珠菌皮膚定植的小鼠模型中，局部聯(lián)合使用低劑量的丁內(nèi)酯醇A和卡泊芬凈，能顯著減少皮膚上的真菌載量，并且不會(huì)產(chǎn)生明顯毒性。這為治療淺表真菌感染提供了全新思路。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

但丁內(nèi)酯醇A是如何做到這一切的？

研究者發(fā)現(xiàn)，它精準(zhǔn)地找到了真菌的一個(gè)巨大弱點(diǎn)——磷脂翻轉(zhuǎn)酶。該酶負(fù)責(zé)將特定的磷脂分子從膜外側(cè)翻轉(zhuǎn)到內(nèi)側(cè)，維持著內(nèi)外層磷脂成分的不對(duì)稱性，這對(duì)細(xì)胞的功能和生存至關(guān)重要。而丁內(nèi)酯醇A能完美地結(jié)合到這個(gè)酶的蛋白復(fù)合體中，使磷脂翻轉(zhuǎn)酶的運(yùn)轉(zhuǎn)受損。

隨后，一系列的連鎖反應(yīng)發(fā)生，例如磷脂運(yùn)輸中斷，導(dǎo)致細(xì)胞膜不對(duì)稱性被破壞，膜結(jié)構(gòu)變得不穩(wěn)定；囊泡運(yùn)輸和細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程被嚴(yán)重?cái)_亂；與膜功能緊密相關(guān)的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架也出現(xiàn)異常分布。這些變化使得原本被細(xì)胞膜排除在外的卡泊芬凈可以順利進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)部，發(fā)揮殺菌作用。

研究還發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的多烯類藥物（如兩性霉素B）相比，丁內(nèi)酯醇A展現(xiàn)出了更高的選擇性。它對(duì)多種人類細(xì)胞系的毒性遠(yuǎn)低于兩性霉素B，溶血性也更低。這為克服耐藥真菌提供了一種安全且有效的潛在策略。

參考資料：

[1] Butyrolactol A enhances caspofungin efficacy via flippase inhibition in drug-resistant fungi. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.036

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