特發(fā)性肺纖維化（ Idiopathic Pulmonary Fibrosis ，IPF）是一種進(jìn)展迅速、不可 逆轉(zhuǎn) 的致死性肺部疾病。在疾病進(jìn)程中，患者肺組織在持續(xù)損傷下逐漸被纖維化組織取代，肺功能不斷衰退。 當(dāng)前 臨床治療手段主要集中于延緩疾病進(jìn)展，尚缺乏能夠真正實現(xiàn)肺組織再生與修復(fù)的有效方案。氣道基底干細(xì)胞(airway basal stem cell,BC) 被認(rèn)為是成人肺中最重要的再生細(xì)胞來源之一。同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院左為教授團(tuán)隊長期致力于該領(lǐng)域研究，其 牽頭 開展 了 多項 自體肺臟來源 干細(xì)胞治療 技術(shù) (REGEND001) 臨床研究 。臨床 數(shù)據(jù) 已顯示 出基底干細(xì)胞在 包括 IPF 在內(nèi)的各種 結(jié)構(gòu)性肺損傷 再生 修復(fù)中 具有巨大 潛力。然而，一個關(guān)鍵科學(xué) 技術(shù) 問題始終懸而未解：即如何進(jìn)一步改造提升氣道基底層干細(xì)胞的治療效果，同時保證其只在病灶區(qū)域發(fā)揮修復(fù)作用，而不干擾正常肺組織的穩(wěn)態(tài)？

近日， 同濟(jì)大學(xué)左為教授、吉美瑞生超級器官研發(fā)中心張婷博士團(tuán)隊與南昌大學(xué)陳曄光院士合作，在 Science Advances 發(fā)表研究論文

Control of airway basal stem cells-mediated lung repair by TGF-β signaling

研究發(fā)現(xiàn)，在肺損傷與纖維化過程中，肺組織 內(nèi)并非 信號紊亂，而是形成了一條由健康氣道向病灶區(qū)域逐漸增強(qiáng)的 TGF-β 信號梯度。這一信號長期以來被視為促纖維化的關(guān)鍵因素，但 本 研究團(tuán)隊通過多組學(xué)分析 等 揭示：氣道基底干細(xì)胞正是通過感知這一 TGF-β 梯度，判斷修復(fù)需求的空間位置。 通過 TGF-β II 型受體和 Smad4 條件性敲除，以及靶向蛋白降解 (PROTAC) 等實驗，研究團(tuán)隊證實， 在 TGF-β/SMAD 信號通路的精細(xì)調(diào)控下，氣道基底干細(xì)胞表現(xiàn)出高度有序的行為模式： 即 在低 TGF-β 信號區(qū)域維持靜息與穩(wěn)態(tài)； 在 高信號區(qū)域被激活，啟動增殖與定向遷移；最終向肺泡上皮細(xì)胞分化，參與受損肺泡結(jié)構(gòu)的修復(fù)。這一發(fā)現(xiàn)表明，TGF-β并非單一的“致病信號”，而是肺組織修復(fù)過程中的關(guān)鍵信息“導(dǎo)航系統(tǒng)”（下圖）。

TGF-β 在纖維化肺組織中的空間分布及其對氣道基底干細(xì)胞 介導(dǎo)肺 修復(fù)的調(diào)控作用

基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊進(jìn)一步構(gòu)建了一種 “ 智能響應(yīng)型 ” 工程化氣道基底干細(xì)胞（ iBMP7-BCs ）。該細(xì)胞體系的核心邏輯在于：

• 當(dāng)細(xì)胞處于 健康肺 組織時保持 “ 沉默 ” ；

• 當(dāng)進(jìn)入纖維化病灶并感知到高水平 TGF-β 信號時被自動激活；

• 定向分泌抗纖維化因子 BMP7 ，精準(zhǔn)發(fā)揮修復(fù)功能。

在這一系統(tǒng)中，TGF-β充當(dāng)了智能細(xì)胞的“開關(guān)信號”，而BMP7則成為按需釋放的“修復(fù)工具”。研究 結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)細(xì)胞治療策略相比，iBMP7-BCs能夠顯著減輕肺纖維化程度，明顯改善肺組織結(jié)構(gòu)，并有效提升小鼠肺功能水平。該研究提出的 “ 動態(tài)智能細(xì)胞 ” 理念，突破了以往工程化細(xì)胞 ” 持續(xù)、無差別釋放修復(fù)因子 ” 的靜態(tài)治療模式，強(qiáng)調(diào)細(xì)胞與病灶微環(huán)境之間的實時感知、反饋調(diào)控與精準(zhǔn)應(yīng)答。研究團(tuán)隊表示，未來將進(jìn)一步開展長期安全性與有效性評估，加速這一 “ 智能干細(xì)胞 ” 向臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，為特發(fā)性肺纖維化及其他難治性器官纖維化疾病提供全新的治療策略與希望。

同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院 / 附屬東方醫(yī)院左為教授、 蘇州 吉美瑞生 股份有限公司（ Regend Therapeutics Limited ） 張婷博士為論文 共同 通訊作者。 論文資深作者包括南昌大學(xué)陳曄光院士。 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士 研究 生鄒婷婷，碩士 研究 生張世宇和劉明哲為論文共同第一作者。

全文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz1519

制版人： 十一

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