人類基因組中，超過一半的DNA來源于被稱為轉(zhuǎn)座元件的“跳躍基因”。其中，LINE-1是人類唯一仍具備自主活動能力的轉(zhuǎn)座子。長期以來，科學(xué)界對LINE-1的研究主要集中在其“插入突變”的致病潛力上，即它在基因組中跳躍、插入新位置，從而破壞基因結(jié)構(gòu)。 在癌癥研究中，LINE-1也被視為潛在的“基因組不穩(wěn)定性制造者”。 然而，盡管LINE-1在多種癌癥中被廣泛重新激活，真正由其插入突變直接驅(qū)動腫瘤發(fā)生的案例卻相對罕見。 這一矛盾現(xiàn)象引出了一個核心問題： LINE-1在癌癥中是否還有除突變之外的功能？

2026年1月5日，美國圣裘德兒童醫(yī)院徐劍（Jian Xu）團(tuán)隊在Cancer Discovery刊發(fā)題為LINE-1 Locus Transcription Nucleates Oncogenic Chromatin Architecture的研究論文。 該研究系統(tǒng)揭示了LINE-1在癌細(xì)胞中的一種全新功能：通過其轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的RNA，直接參與調(diào)控三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響癌相關(guān)基因的表達(dá)。

研究團(tuán)隊首先系統(tǒng)分析了多種人類癌細(xì)胞中LINE-1 RNA的來源和定位。通過對細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)以及染色質(zhì)結(jié)合組分進(jìn)行精細(xì)分離和轉(zhuǎn)錄組測序，研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中的LINE-1 RNA并非大量存在于細(xì)胞質(zhì)中，而是主要以“新生轉(zhuǎn)錄本”的形式緊密結(jié)合在染色質(zhì)上。更重要的是，這些RNA并非來自基因組中零散、殘缺的LINE-1片段，而是來源于進(jìn)化上較新的、結(jié)構(gòu)完整的LINE-1拷貝，并且呈現(xiàn)明顯的細(xì)胞類型特異性。不同類型的癌細(xì)胞，會選擇性地激活不同的LINE-1位點。這一發(fā)現(xiàn)首次明確表明，在人類癌癥中，重新激活的LINE-1轉(zhuǎn)錄主要是一種染色質(zhì)相關(guān)事件，而非簡單的“異常表達(dá)噪音”。

要理解LINE-1如何影響基因調(diào)控，關(guān)鍵在于解析它們在三維基因組中的空間行為。然而，LINE-1序列高度重復(fù)，傳統(tǒng)的染色體構(gòu)象捕獲技術(shù)（如Hi-C）往往難以將測序信號準(zhǔn)確定位到具體的LINE-1拷貝上。為解決這一技術(shù)瓶頸，研究團(tuán)隊開發(fā)了一種基于long-read測序的染色體構(gòu)象分析新方法，能夠在復(fù)雜的重復(fù)序列背景下，精確解析LINE-1相關(guān)的染色質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)。借助這一創(chuàng)新技術(shù)，研究人員首次系統(tǒng)繪制了癌細(xì)胞中“以LINE-1為中心”的三維基因組圖譜。結(jié)果顯示，在眾多LINE-1位點中，存在一小部分特別活躍的“樞紐型”位點。它們與多個遠(yuǎn)距離基因區(qū)域形成高頻、復(fù)雜的空間接觸，被研究人員命名為高度互作的LINE-1位點（ Highly Interactive LINE-1 Loci;HILLs）。

圖1. 基于long-read測序的染色體構(gòu)象分析新方法模式圖

與普通LINE-1位點相比，HILLs具有幾個顯著特征：它們的轉(zhuǎn)錄水平更高，參與的染色質(zhì)互作更復(fù)雜，并且往往與對癌細(xì)胞生存和增殖至關(guān)重要的基因相連。這意味著，HILLs并非被動地“嵌入”基因組，而是主動參與了癌細(xì)胞核心轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。功能實驗進(jìn)一步驗證了這一點。當(dāng)研究人員通過多種方式降低LINE-1 RNA水平時，這些以LINE-1為中心的染色質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)迅速瓦解，相關(guān)基因的表達(dá)明顯下調(diào)，癌細(xì)胞的增殖能力也隨之受損。這一結(jié)果直接將LINE-1轉(zhuǎn)錄、三維基因組結(jié)構(gòu)和癌細(xì)胞適應(yīng)性聯(lián)系在了一起。

為了證明LINE-1轉(zhuǎn)錄是否能夠主動塑造染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，研究人員設(shè)計了一個更為直接的實驗：在基因組的特定位點人工插入一個可誘導(dǎo)表達(dá)的LINE-1元件。只要該LINE-1被激活并開始轉(zhuǎn)錄，新的染色質(zhì)空間互作就能逐漸形成；而當(dāng)轉(zhuǎn)錄被關(guān)閉時，這些互作隨之消失。 這些結(jié)果直接證明，LINE-1的轉(zhuǎn)錄活動本身就足以“搭建”染色質(zhì)結(jié)構(gòu)框架。

在分子層面，研究還發(fā)現(xiàn)多種與染色質(zhì)空間組織相關(guān)的RNA結(jié)合蛋白（如SAFB及其同源蛋白SAFB2）在這一過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這些蛋白已知能夠連接RNA和染色質(zhì)骨架，為染色質(zhì)折疊和基因調(diào)控提供結(jié)構(gòu)支撐。這一發(fā)現(xiàn)為一個長期存在的謎題提供了合理解釋：為什么序列幾乎相同、數(shù)量眾多的LINE-1拷貝，卻能在不同細(xì)胞類型中表現(xiàn)出高度差異化的活性？答案或許在于，它們并非獨立運作的“自私基因”，而是被整合進(jìn)了細(xì)胞特異性的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，成為三維基因組的重要組成部分。

圖2. LINE-1轉(zhuǎn)錄重塑癌細(xì)胞三維基因組結(jié)構(gòu)模式圖

總體而言，這項研究提出了一個新的概念：在腫瘤細(xì)胞中，LINE-1不僅通過改變DNA序列產(chǎn)生遺傳變異，還通過其RNA轉(zhuǎn)錄重塑三維基因組結(jié)構(gòu)，支持致腫瘤轉(zhuǎn)錄程序的運行。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對轉(zhuǎn)座元件生物學(xué)功能的理解，也為從“非突變”層面認(rèn)識腫瘤發(fā)生機制提供了全新的視角。

美國圣裘德兒童醫(yī)院徐劍教授為該論文的通訊作者。徐劍教授團(tuán)隊的Michael Lee Jr. 和和張元女為論文的并列第一作者。西南醫(yī)學(xué)中心 Ralph J. DeBerardinis 課題組為該工作提供了大力支持和幫助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1085

制版人： 十一

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