撰文丨易

mRNA-LNP疫苗（如針對新冠病毒的疫苗）在誘導強大的中和抗體和記憶B細胞反應方面取得了顯著成功。這些保護性抗體主要由生發(fā)中心反應產(chǎn)生，而生發(fā)中心反應的關鍵調(diào)節(jié)者是一類特殊的CD4 + T細胞，稱為濾泡輔助T細胞。已知mRNA疫苗的LNP（脂質(zhì)納米顆粒）成分本身具有固有的佐劑活性，能通過誘導白介素-6來促進Tfh細胞分化。然而，長期以來大家認為，經(jīng)過核苷修飾的mRNA成分（如使用假尿苷修飾）是 “ 免疫沉默 ” 的，旨在避免過度炎癥反應，其是否能被免疫系統(tǒng)感知并對Tfh細胞反應做出貢獻，一直未被闡明。

近日，美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院Michela Locci在Cell期刊上發(fā)表了題為Distinct components of mRNA vaccines cooperate to instruct efficient germinal center responses的研究論文，揭示了mRNA-LNP疫苗高效的關鍵在于其mRNA與LNP組分的協(xié)同作用：mRNA被免疫細胞感知后，通過誘導局部I型干擾素來增強樹突狀細胞的成熟并優(yōu)化Tfh細胞質(zhì)量；而LNP則通過塑造淋巴結內(nèi)特定的免疫微環(huán)境（如中和IL-2、引導細胞定位）為Tfh細胞分化鋪平道路，二者互補，共同驅(qū)動了強大的保護性抗體反應。

本 研究清晰地解析了mRNA-LNP疫苗中兩個核心成分 —— 核苷修飾的mRNA和脂質(zhì)納米顆粒（LNP） —— 是如何像精密的齒輪一樣協(xié)同工作，共同驅(qū)動強大的免疫反應的。研究發(fā)現(xiàn)，mRNA和LNP通過截然不同但又互補的機制，分別對樹突狀細胞進行“編程”，最終匯聚于促進最佳的濾泡輔助T細胞和生發(fā)中心反應。

首先，研究顛覆了“核苷修飾mRNA完全免疫沉默”的傳統(tǒng)觀點。作者 利用基因敲除小鼠和抗體阻斷技術，在體內(nèi)評估了特定信號通路對mRNA-LNP疫苗（包括自制流感HA疫苗和已上市的Moderna Spikevax疫苗）誘導的Tfh和生發(fā)中心B細胞反應的影響。結果顯示，即使經(jīng)過修飾，mRNA成分仍能被細胞的模式識別受體（并非通過經(jīng)典的TLR7/8或RIG-I/MDA5途徑，而可能涉及其他IRF3/IRF7依賴的胞內(nèi)傳感器）感知，從而誘導產(chǎn)生低水平但至關重要的I型干擾素。這些干擾素并非系統(tǒng)性地大量釋放，而是在局部起到關鍵的 “ 信號放大器 ” 作用。它們直接作用于引流淋巴結中的樹突狀細胞，顯著增強了DC的成熟狀態(tài)（表現(xiàn)為共刺激分子CD80/CD86的上調(diào)）和抗原提呈能力。更重要的是，這種由mRNA驅(qū)動的I型干擾素信號，是塑造Tfh細胞 “ 質(zhì)量 ” 的關鍵。它促使Tfh細胞傾向于產(chǎn)生更多的IFN-γ和關鍵的輔助性細胞因子IL-21，這種功能偏向性與更強大的記憶B細胞和抗體分泌細胞反應直接相關，最終體現(xiàn)在更高的抗原特異性抗體（特別是IgG2c亞型）滴度和更強的病毒中和能力上。

與此同時， 作者 通過單細胞RNA測序技術，結合獨特的LIPSTIC報告系統(tǒng)，深入分析了樹突狀細胞在疫苗接種后的轉錄組變化，比較了LNP佐劑、mRNA-LNP與不同對照疫苗對DC功能狀態(tài)的影響。 結果顯示LNP成分扮演了“微環(huán)境建筑師”和“分化指導者”角色。單細胞測序數(shù)據(jù)顯示，LNP是驅(qū)動DC轉錄組發(fā)生劇烈變化的主要因素，它能誘導一套深刻的激活和遷移基因程序。其中，兩個核心發(fā)現(xiàn)揭示了LNP如何為Tfh細胞分化鋪平道路：第一，LNP能誘導DC高表達可溶性CD25。CD25作為IL-2的高親和力受體，能有效捕獲和中和微環(huán)境中的IL-2，而IL-2正是早期抑制Tfh細胞分化的關鍵因子，此舉相當于移除了Tfh分化道路上的一個路障。第二，LNP能上調(diào)DC中Ebi2及其配體合成通路（Ch25h, Cyp7b1）的表達，促進Ebi2配體7α, 25-HC的產(chǎn)生。這個信號軸像一個 “ 定位導航系統(tǒng) ” ，引導表達Ebi2的活化CD4 T細胞和產(chǎn)生該配體的DC向T細胞區(qū)與B細胞濾泡的交界處聚集，為兩者發(fā)生相互作用、啟動Tfh分化程序創(chuàng)造了空間上的先決條件。

此外，作者還通過精妙的光激活細胞示蹤技術，澄清了疫苗作用的關鍵部位。結果顯示，引流淋巴結中絕大多數(shù)能處理mRNA-LNP（表現(xiàn)為攝取LNP并翻譯mRNA編碼的蛋白）的DC，特別是反應最快、效率最高的cDC2亞型，在疫苗注射時原本就存在于淋巴結內(nèi)，而非從肌肉注射部位遷移而來。這意味著，LNP載體能高效地將mRNA抗原“快遞”到引流淋巴結，被駐守在那里的DC原位攝取、加工和提呈，這是一個高度局部化的過程。最后，實驗證實，即使在高劑量下，LNP的佐劑效應也嚴格局限于注射同側的引流淋巴結內(nèi)，不會產(chǎn)生全身性的免疫激活，這為疫苗的安全性和作用模式提供了重要見解。

綜上所述 ，本研究闡明了mRNA-LNP疫苗高效的雙重機制：LNP作為 “ 運輸隊長 ” 和 “ 場地布置者 ” ，將抗原送達關鍵戰(zhàn)場（引流淋巴結），并為Tfh細胞分化營造了理想的微環(huán)境（清除抑制信號、引導細胞定位）；而mRNA則作為 “ 信號啟動器 ” 和 “ 質(zhì)量調(diào)控者 ” ，通過誘導I型干擾素，放大并優(yōu)化了免疫反應的質(zhì)量。兩者的完美協(xié)作，最終鑄就了高效的體液免疫應答。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.023

制版人： 十一

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