我們的大腦要完成一個動作，比如伸手拿杯子或走路，需要不同腦區(qū)協(xié)同工作就像樂隊里各個樂器必須合拍才能奏出好音樂。在帕金森病（PD）患者中，負責發(fā)出運動指令的大腦皮層和負責執(zhí)行動作的紋狀體之間常常失聯(lián)，導(dǎo)致動作變慢、僵硬或難以啟動。

2025年12月，上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心何凱雯教授在Advanced Science發(fā)表：Behavior-and Cell Type-Specific Cortico-Striatal Decoupling in a Parkinson’s Disease-Like Mouse Model，揭示了帕金森病樣小鼠模型中行為與細胞類型特異性的皮層-紋狀體功能解耦。

腦區(qū)間活動耦合是協(xié)調(diào)運動等復(fù)雜神經(jīng)功能的基礎(chǔ)。在帕金森?。≒D）中，皮層-紋狀體功能解耦已被廣泛研究，但其發(fā)生時機和細胞機制長期不清。本研究利用雙位點光纖記錄和Cre轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)不同運動行為依賴特定的皮層-紋狀體耦合模式，且紋狀體中D1R和D2R中型多棘神經(jīng)元（MSNs）貢獻不同。在α-突觸核蛋白預(yù)聚纖維（PFF）誘導(dǎo)的PD小鼠模型中，與挖掘行為相關(guān)的耦合在誘導(dǎo)后僅2個月就選擇性受損，其進行性惡化與后期行為缺陷密切相關(guān)；光遺傳抑制該耦合可在正常小鼠中誘發(fā)挖掘障礙，而增強耦合則能挽救PFF小鼠的缺陷。這種早期解耦主要由D1R-MSNs功能障礙引起，可通過D1受體激活或L-DOPA治療逆轉(zhuǎn)。結(jié)果表明，行為特異、細胞類型特異的皮層-紋狀體解耦是PD樣病理發(fā)生早期的關(guān)鍵事件。

圖一 通過雙位點光纖成像檢測行為特異性的皮層-紋狀體功能耦合

為了探究大腦不同區(qū)域如何協(xié)同控制運動，作者采用雙位點光纖技術(shù)在自由活動小鼠中同時記錄初級運動皮層（M1）和背側(cè)紋狀體（STR）的神經(jīng)活動。該方法通過在M1和STR分別表達紅色和綠色鈣指示劑（jRGECO1a 和 GCaMp7s），實現(xiàn)了對特定細胞群體活動的高精度、無串擾監(jiān)測。

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結(jié)果：

研究聚焦于三種自然運動行為，對側(cè)轉(zhuǎn)動、舔舐和挖掘，發(fā)現(xiàn)每種行為都對應(yīng)獨特的皮層-紋狀體耦合模式：轉(zhuǎn)動時STR激活而M1受抑制，呈負相關(guān)；舔舐時兩者均激活但時間不同步，整體相關(guān)性接近零且STR活動略早于M1，提示以反饋為主；而挖掘作為一種目標導(dǎo)向行為，則引發(fā)M1與STR高度同步、強正相關(guān)的雙向協(xié)同活動。這些結(jié)果表明，皮層-紋狀體之間的功能連接并非固定不變，而是根據(jù)具體行為需求動態(tài)調(diào)整其強度與方向，為理解運動控制的神經(jīng)環(huán)路機制及PD等疾病中的環(huán)路失調(diào)提供了重要基礎(chǔ)。

圖二 行為與細胞類型特異性的皮層-紋狀體功能耦合

作者利用D1R-Cre和D2R-Cre轉(zhuǎn)基因小鼠，分別在紋狀體的dMSNs（D1受體陽性）和iMSNs（D2受體陽性）中特異性表達鈣指示劑GCaMP7s，結(jié)合雙位點光纖技術(shù)同步記錄初級運動皮層（M1）與這兩類神經(jīng)元的活動，以解析它們在皮層-紋狀體功能耦合中的不同作用。

結(jié)果：

在對側(cè)轉(zhuǎn)動和舔舐行為中，dMSNs和iMSNs的活動模式及與M1的耦合強度相似，表明兩類神經(jīng)元共同參與這些行為。然而，在挖掘行為中，兩者表現(xiàn)出顯著差異：dMSNs強烈激活并與M1高度同步，呈現(xiàn)出強耦合；而iMSNs在此行為中反應(yīng)明顯減弱，導(dǎo)致其與M1的耦合顯著弱于dMSNs。盡管iMSNs在其他運動中活躍，但在目標導(dǎo)向的挖掘任務(wù)中幾乎沉默。這一發(fā)現(xiàn)揭示了皮層-紋狀體耦合具有鮮明的細胞類型特異性，并凸顯dMSNs在挖掘行為相關(guān)神經(jīng)環(huán)路中的主導(dǎo)作用。

圖三 紋狀體內(nèi)注射PFF可在野生型小鼠中誘導(dǎo)PD樣病理改變

作者采用在野生型小鼠背側(cè)紋狀體雙側(cè)注射PFF的方法構(gòu)建了一種可誘導(dǎo)的PD樣小鼠模型，以探究皮層-紋狀體功能解耦的發(fā)生時間和機制。病理和行為評估在注射后1個月（1 Mpi）和3個月（3 Mpi）進行。

結(jié)果：

PFF注射后1個月，小鼠已出現(xiàn)輕度運動學(xué)習能力下降（轉(zhuǎn)棒實驗學(xué)習受損），但基本運動協(xié)調(diào)和自發(fā)活動未受影響；到3個月時，則表現(xiàn)出明顯的運動功能障礙，符合PD樣癥狀的進行性發(fā)展。免疫染色分析顯示，PFF誘導(dǎo)了磷酸化α-突觸核蛋白（p-α-Syn）在紋狀體和黑質(zhì)（SN）中呈時間依賴性累積，這是突觸核蛋白病的典型標志。同時，紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）信號強度顯著降低，黑質(zhì)中DAT陽性神經(jīng)元數(shù)量也從1 Mpi開始減少。這些變化可能既反映多巴胺能神經(jīng)元的早期功能抑制，也預(yù)示后續(xù)的神經(jīng)元丟失。相比之下，腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）受累較輕、進展更慢，提示該模型具有區(qū)域選擇性病理特征，與人類PD的黑質(zhì)優(yōu)先受累特點一致。綜上，該PFF模型成功再現(xiàn)了α-突觸核蛋白病理的播散過程及其導(dǎo)致的多巴胺系統(tǒng)進行性損傷，為研究PD早期環(huán)路功能障礙（如皮層-紋狀體解耦）提供了可靠平臺。

圖四 dMSN神經(jīng)元活動缺陷介導(dǎo)PD樣小鼠中與挖掘行為相關(guān)的皮層-紋狀體功能解耦

在PD中，dMSNs（D1受體陽性中型多棘神經(jīng)元）與iMSNs（D2受體陽性）之間的功能失衡被認為是運動遲緩的核心機制。為探究這種細胞類型特異性變化是否參與PFF誘導(dǎo)的PD樣小鼠早期皮層-紋狀體解耦，作者利用D1R-Cre（CreON-GCaMP）和D2R-Cre（CreOFF-GCaMP）小鼠，在挖掘行為中特異性記錄dMSNs的活動。

結(jié)果：

在PFF注射后2個月（早于明顯運動癥狀出現(xiàn)），dMSNs對挖掘行為的反應(yīng)已顯著減弱，表現(xiàn)為與M1的相關(guān)性降低、相位延遲增加、鈣信號幅度下降，提示M1–dMSN功能耦合早期受損。到3–4個月，這種解耦進一步惡化；而1個月時耦合仍正常，說明該過程是進行性的。相比之下，iMSNs與M1在挖掘行為中的耦合在整個病程中保持完好，表明解耦特異性地發(fā)生在直接通路（dMSN通路）。

更重要的是，在舔舐行為中，無論dMSNs還是iMSNs，其與M1的耦合均未受影響，證明這種功能障礙具有行為特異性和細胞類型特異性。綜上，PD樣病理早期即選擇性損害dMSNs介導(dǎo)的皮層-紋狀體協(xié)同活動，尤其在目標導(dǎo)向行為（如挖掘）中，而其他行為或神經(jīng)元通路則相對保留。這一發(fā)現(xiàn)揭示了PD運動障礙的環(huán)路基礎(chǔ)，并強調(diào)dMSN功能缺陷是早期干預(yù)的關(guān)鍵靶點。

本研究發(fā)現(xiàn)，在PD樣小鼠模型中，皮層-紋狀體功能解耦具有鮮明的行為和細胞類型特異性：僅在挖掘等目標導(dǎo)向行為中，由dMSNs（D1受體陽性神經(jīng)元）活動減弱導(dǎo)致M1–紋狀體同步性早期受損，而iMSNs及其他行為（如舔舐）的環(huán)路功能保持完好。這一解耦早于多巴胺神經(jīng)元大量丟失，提示突觸環(huán)路失調(diào)是PD發(fā)病的早期關(guān)鍵事件。該結(jié)果不僅揭示了PD運動障礙的精準環(huán)路機制，也表明靶向dMSN通路或增強皮層-紋狀體耦合可能成為早期干預(yù)的新策略。

文章來源

https://doi.org/10.1002/advs.202513670

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