題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

近年來，癌癥免疫治療取得了顯著進展，尤其是免疫檢查點阻斷療法（ICB），通過阻斷PD-1及其配體PD-L1，已在多種癌癥類型中取得顯著進展，但僅有部分患者能長期獲益，整體應(yīng)答率仍較低，大多數(shù)患者對治療無反應(yīng)或產(chǎn)生耐藥性。

CD8+ T細胞在腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，它們是免疫系統(tǒng)直接識別并殺死癌細胞的主力軍。然而，在腫瘤微環(huán)境中，其功能常常因多種因素而受損，導(dǎo)致T細胞耗竭，從而導(dǎo)致其抗腫瘤能力下降。

2025年12月29日，南方醫(yī)科大學(xué)研究團隊在"Cell Metabolism"期刊上發(fā)表了一篇題為" Uridine depletion impairs CD8+ T cell antitumor activity through N-glycosylation "的研究論文。

研究顯示，食補尿苷能激活抗癌T細胞，降低PD-1表達，逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥，顯著抑制腫瘤生長。此外，尿苷與抗PD-1聯(lián)用，表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，顯著提升治療效果。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究團隊通過生信分析和臨床樣本驗證發(fā)現(xiàn)，分選連接蛋白17（SNX17）在結(jié)直腸癌等腫瘤組織中高表達，且其表達水平與患者對PD-1抑制劑治療的響應(yīng)率和生存期呈負相關(guān)。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，SNX17通過穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄因子RUNX2，促進尿苷磷酸化酶（UPP1）表達，而UPP1會加速腫瘤微環(huán)境中尿苷的降解，導(dǎo)致尿苷水平顯著降低。

此外，腫瘤細胞與CD8+ T細胞之間存在尿苷競爭關(guān)系，尿苷的減少會抑制CD8+ T細胞的活性，導(dǎo)致其抗腫瘤能力下降，從而導(dǎo)致免疫治療耐藥。

從機制上來講，尿苷通過促進CD45蛋白的N-糖基化修飾，增強CD8+ T細胞的信號傳導(dǎo)和細胞毒性功能。CD45是一種關(guān)鍵的T細胞表面蛋白，其N-糖基化狀態(tài)對T細胞的激活和功能至關(guān)重要。

圖：論文截圖

值得注意的是，外源性補充尿苷可有效逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，在動物實驗中，注射或飲食補充補充，可顯著抑制多種腫瘤的生長，其效果與PD-1/PD-L1抑制劑相當。

更重要的是，尿苷與PD-1抑制劑聯(lián)用時，能成功克服高SNX17腫瘤模型的ICB耐藥性，顯著提升治療效果。

最后，研究團隊還在人類患者中進行了驗證，在高表達SNX17或UPP1的結(jié)直腸癌患者中，接受PD-1抑制劑治療后的客觀緩解率更低、生存期更短，表明SNX17和UPP1可以作為預(yù)測ICB治療療效的潛在生物標志物。

安全性而言，尿苷補充對正常組織無明顯毒副作用。

研究指出，這項研究揭示了尿苷在腫瘤免疫中的關(guān)鍵調(diào)控作用，為理解腫瘤免疫逃逸機制提供了新視角。尿苷作為一種天然存在的物質(zhì)，具有來源廣泛、成本低、安全性高等優(yōu)勢，有望成為癌癥免疫治療的重要補充策略，具備良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

值得一提的是，此前，浙江大學(xué)在"Nature Aging"期刊上發(fā)表的一篇論文顯示，尿苷是恢復(fù)衰老造血干細胞的潛在調(diào)節(jié)劑，尿苷能上調(diào)FoxO信號通路并增強HSC自我更新，同時抑制衰老HSC中的炎癥，或可延緩造血干細胞衰老。

圖：論文截圖

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.016

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00669-1

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