美國研究人員最新分析發(fā)現(xiàn)，部分晚期肺癌和皮膚癌患者在接受免疫治療前后接種新冠 mRNA 疫苗，生存時(shí)間明顯長于同期未接種患者，提示新冠疫苗可能在悄然增強(qiáng)機(jī)體抗癌免疫反應(yīng)，為“通用型癌癥疫苗”概念提供了重要臨床線索。

這項(xiàng)研究由佛羅里達(dá)大學(xué)和得克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心團(tuán)隊(duì)聯(lián)合完成，發(fā)表于 2025 年 10 月的《自然》雜志，回顧性分析了 2019—2023 年間在 MD 安德森接受免疫治療的 1000 余例晚期非小細(xì)胞肺癌及轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的病歷資料，重點(diǎn)比較在開始免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前后 100 天內(nèi)是否接種新冠 mRNA 疫苗，與患者后續(xù)生存結(jié)局之間的關(guān)系。 結(jié)果顯示，在控制多種臨床及分子特征后，接種 mRNA 疫苗的患者總體生存期顯著延長，且在按常規(guī)指標(biāo)本不被看好、理論上對(duì)免疫治療反應(yīng)較差的那一部分患者中，獲益反而最為突出。

具體來看，在晚期非小細(xì)胞肺癌隊(duì)列中，180 名患者在開始免疫治療前后 100 天內(nèi)接種了新冠疫苗，另有 704 名類似患者未接種；前者中位總生存期達(dá)到 37.3 個(gè)月，而未接種組僅為 20.6 個(gè)月，差距接近翻倍。 在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，43 人在免疫治療窗口期內(nèi)接種新冠疫苗，167 人未接種；未接種組中位生存期為 26.7 個(gè)月，而接種組則延長至約 30–40 個(gè)月，且由于部分接種者在隨訪結(jié)束時(shí)仍然存活，研究人員認(rèn)為真實(shí)獲益可能被低估。 值得注意的是，研究在對(duì)比接種流感、肺炎等非 mRNA 疫苗的患者后發(fā)現(xiàn)，這類傳統(tǒng)疫苗并未帶來類似的生存優(yōu)勢，進(jìn)一步指向 mRNA 技術(shù)本身的獨(dú)特作用。

團(tuán)隊(duì)成員指出，這一臨床信號(hào)與他們此前在基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究中的發(fā)現(xiàn)高度吻合。多年來，Sayour 團(tuán)隊(duì)一直在探索將脂質(zhì)納米顆粒與 mRNA 技術(shù)結(jié)合，用以激發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫攻擊，他們此前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中意外發(fā)現(xiàn)，要引發(fā)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并不一定非要針對(duì)腫瘤中特定的蛋白或抗原，反而是類似病毒感染那樣的“廣譜激活”更容易調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)全面出擊。 在小鼠模型中，當(dāng)他們將自研的“非特異性” mRNA 疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，原本對(duì)治療耐藥的腫瘤出現(xiàn)了明顯縮小甚至生長停滯，這一疫苗雖然既不針對(duì)新冠刺突蛋白，也不瞄準(zhǔn)某一種癌癥，但所采用的平臺(tái)技術(shù)與新冠 mRNA 疫苗高度相似。

在此基礎(chǔ)上，第一作者、現(xiàn)就職于 MD 安德森的 Grippin 提出關(guān)鍵問題：既然實(shí)驗(yàn)室里的“非特異性” mRNA 疫苗能顯著放大免疫治療效果，那么現(xiàn)實(shí)世界中大規(guī)模接種的新冠 mRNA 疫苗，是否也在無形中扮演了類似的免疫增強(qiáng)角色？ 回顧分析的結(jié)果為這一猜測提供了有力支持，也因此被多位專家視作腫瘤免疫治療領(lǐng)域潛在的“轉(zhuǎn)折點(diǎn)”。 佛羅里達(dá)大學(xué)兒科腫瘤學(xué)家、該研究共同通訊作者 Sayour 甚至表示，如果這一現(xiàn)象在前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，未來或有望設(shè)計(jì)出更優(yōu)的、可批量生產(chǎn)的“非特異性” mRNA 疫苗，作為一種通用、現(xiàn)成的癌癥疫苗平臺(tái)服務(wù)于各類腫瘤患者。

為進(jìn)一步闡明機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠體內(nèi)又開展了補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)：將針對(duì)新冠刺突蛋白設(shè)計(jì)的 mRNA 疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于對(duì)治療耐受的腫瘤模型，結(jié)果同樣觀察到腫瘤生長放緩乃至被控制的現(xiàn)象。 Sayour 解釋稱，mRNA 疫苗在機(jī)體內(nèi)如同一枚“信號(hào)照明彈”，會(huì)促使各類免疫細(xì)胞從“壞區(qū)域”——例如腫瘤微環(huán)境——遷移到“好區(qū)域”如淋巴結(jié)，重新激活并整合免疫攻擊力量，從而讓原本“剎車踩死”的免疫系統(tǒng)重新“踩下油門”。 正是這種對(duì)免疫系統(tǒng)整體“重置”的能力，使得 mRNA 疫苗具備了為免疫治療“助攻”的潛力。

盡管結(jié)果令人鼓舞，多位研究者也強(qiáng)調(diào)，這一發(fā)現(xiàn)目前仍來自回顧性、觀察性研究，尚不足以證明疫苗與生存獲益之間存在直接因果關(guān)系，仍需通過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。 佛羅里達(dá)大學(xué)臨床與轉(zhuǎn)化科學(xué)研究所負(fù)責(zé)人 Mitchell 指出，這樣規(guī)模和幅度的生存獲益通常是腫瘤學(xué)家對(duì)新療法“夢寐以求”的目標(biāo)，但現(xiàn)實(shí)中極為罕見，因此當(dāng)前工作的緊迫任務(wù)是在更大人群、更嚴(yán)謹(jǐn)條件下復(fù)現(xiàn)并確認(rèn)這一效果。

下一步，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃依托佛羅里達(dá)大學(xué)牽頭的 OneFlorida+ 臨床研究網(wǎng)絡(luò)開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)，該網(wǎng)絡(luò)覆蓋佛羅里達(dá)、阿拉巴馬、喬治亞、阿肯色、加利福尼亞和明尼蘇達(dá)等多州的醫(yī)院和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，目標(biāo)是將高校和研究中心的發(fā)現(xiàn)盡快帶入真實(shí)世界的臨床場景。 如果未來試驗(yàn)證實(shí)新冠 mRNA 疫苗確能系統(tǒng)性提高免疫治療敏感性，研究者希望在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步開發(fā)改良版、專為增強(qiáng)抗癌免疫而設(shè)計(jì)的非特異性 mRNA 疫苗，用于更廣泛的癌種和人群。 對(duì)于已經(jīng)用盡手術(shù)、放化療等常規(guī)手段、寄希望于免疫治療的晚期患者而言，即便是 5%—10% 的生存改善，或是中位生存期的“再翻一番”，都意味著極其寶貴的時(shí)間。

據(jù)介紹，該研究由美國國家癌癥研究所及多家基金會(huì)資助，Sayour、Grippin 和 Mitchell 等人持有與佛羅里達(dá)大學(xué)開發(fā)的 mRNA 疫苗相關(guān)的專利，這些專利已授權(quán)給從該校孵化而出的生物科技公司 iOncologi Inc.。 研究團(tuán)隊(duì)與企業(yè)之間的利益關(guān)聯(lián)也在論文中進(jìn)行了披露，以提醒同行在解讀結(jié)果時(shí)充分考慮潛在利益沖突，但他們同時(shí)強(qiáng)調(diào)，無論從基礎(chǔ)機(jī)制還是從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)出發(fā)，mRNA 技術(shù)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的前景都正在日益清晰，值得投入更多資源和關(guān)注，以期在未來為更多癌癥患者贏得生存機(jī)會(huì)。

編譯自/ScitechDaily