潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，大約15%~20%的UC患者發(fā)病于兒童或青少年期。當(dāng)前醫(yī)學(xué)界正在深入研究UC發(fā)病過程中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，探索針對性治療藥物。

mirikizumab是一種人源化IgG4單克隆抗體，可與IL-23的p19亞基結(jié)合，阻斷IL-23介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。此前相關(guān)研究已證實(shí)，其可有效治療成人UC和克羅恩病，安全性可控。

近期，SHINE-1研究2期臨床結(jié)果發(fā)表于《柳葉刀-胃腸病學(xué)和肝病學(xué)》（

The Lancet Gastroenterology Hepatology

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The Lancet Gastroenterology Hepatology

SHINE-1是一項為期52周的多中心、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)化2期臨床試驗(yàn)，于2020年5月至2023年3月期間在全球共19家醫(yī)學(xué)中心開展。研究納入年齡2~18歲患兒26例，這些患兒均被診斷為中重度活動性UC，并對糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑、生物制劑或JAK抑制劑反應(yīng)不足、失去反應(yīng)或不耐受。

研究包括12周誘導(dǎo)期和40周維持期：誘導(dǎo)期內(nèi)，研究人員根據(jù)患兒體重注射不同劑量mirikizumab，其中體重≤40 kg者接受5 mg/kg或10 mg/kg，體重＞40 kg者接受300 mg，分別于第0、4和8周給藥。治療第12周時，達(dá)到mMS臨床反應(yīng)（clinical response）的患兒進(jìn)入維持期，每4周注射一次mirikizumab（用藥劑量基于體重：≤20 kg者50 mg，20~40 kg者100 mg，＞40 kg者200 mg）；治療第12周未達(dá)到mMS臨床反應(yīng)，或治療第16~40周到失去反應(yīng)者，則接受12周延長誘導(dǎo)治療或挽救治療，并經(jīng)研究者再評估進(jìn)入維持期或終止治療。

研究結(jié)果顯示，治療第12周時，無論是內(nèi)鏡評分還是組織學(xué)評分，mirikizumab均帶來了良好的改善，且該改善作用持續(xù)至第52周。此外，10例患兒在第52周前，連續(xù)至少12周實(shí)現(xiàn)未使用糖皮質(zhì)激素且無UC相關(guān)手術(shù)的臨床緩解。

▲治療第12周和第52周時指標(biāo)變化情況（圖片內(nèi)容來源：參考資料[1]）

• 改良Mayo評分（mMS）：包含排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)和醫(yī)師總體評價4項，每項得分0~3分；

• mMS臨床反應(yīng)（clinical response）：mMS評分下降≥2分且較基線下降≥30%，同時便血評分下降≥1分或評分為0~1分；

• mMS臨床緩解（clinical remission）：排便評分0~1分、便血評分為0分、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)為0~1分；

• 內(nèi)鏡緩解（endoscopic remission）：內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)評分為0分或1分；

• Geboes評分：0分：隱窩結(jié)構(gòu)改變；1分：慢性炎性浸潤（固有層可見慢性炎性浸潤）；2分：固有層中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤；3分：上皮可見中性粒細(xì)胞浸潤；4分：隱窩破壞；5分：糜爛或潰瘍；

• 組織學(xué)-內(nèi)鏡黏膜改善（histologic-endoscopic mucosal improvement，HEMI）：Geboes評分評分≤3.1分且內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)為0或1分；

• 組織學(xué)-內(nèi)鏡黏膜緩解（histologic-endoscopic mucosal Remission，HEMR）：Geboes評分≤2B.0分且內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)為0或1分；

• 兒童UC活動指數(shù)（PUCAI）：包含腹部疼痛、直腸出血、糞便形狀、24小時糞便次數(shù)、夜間排便（任何事件引起覺醒）、活動耐量6項指標(biāo)，總分0~85分，分?jǐn)?shù)越高，病情越嚴(yán)重；

• PUCAI臨床反應(yīng)（clinical response）：PUCAI評分總分較基線降低≥20分；

• PUCAI臨床緩解（clinical remission）：PUCAI評分總分＜10分；

亞組分析顯示，治療第12周時，在既往生物制劑治療失效的患兒中（17例），11例（64.7%）患兒達(dá)到了mMS臨床反應(yīng)，5例（29.4%）達(dá)到mMS臨床緩解，提示mirikizumab對難治性病例也有效。

安全性方面，mirikizumab表現(xiàn)出可接受的安全性特征。96%（25/26）的患兒出現(xiàn)了治療相關(guān)不良事件，多為輕度或中度，如注射部位疼痛、頭痛、發(fā)熱和病毒性上呼吸道感染等。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為12%（3/26），其中1例患兒因UC病情惡化而中止治療。

研究指出，SHINE-1研究與成人3期研究（LUCENT-1和LUCENT-2）在療效和安全性數(shù)據(jù)方面結(jié)果類似。未來需通過SHINE-2研究3期試驗(yàn)和真實(shí)世界研究來進(jìn)一步驗(yàn)證mirikizumab療效。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Kaplan JL, Bousvaros A, Turner D, et al. Efficacy and safety of mirikizumab in paediatric participants with moderately-to-severely active ulcerative colitis (SHINE-1): a multicentre, open-label, non-randomised phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Nov 18:S2468-1253(25)00196-7. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00196-7.

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