CRSwNP疾病負(fù)擔(dān)沉重、傳統(tǒng)治療受限，如何破局？

慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）作為常見的鼻部慢性炎性疾病，其遷延不愈的病程、頑固反復(fù)的癥狀不僅影響患者生活質(zhì)量，更帶來沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)壓力。長(zhǎng)期以來，臨床依賴的藥物與手術(shù)階梯治療模式，始終難以突破療效“天花板”，復(fù)發(fā)率居高不下且共病管理脫節(jié)的問題突出。隨著病理機(jī)制研究的深入，CRSwNP單一2型炎癥的認(rèn)知被打破，尤其在亞洲人群中，混合型炎癥（2型與非2型炎癥共存）的異質(zhì)性特征逐漸清晰。這一認(rèn)知升級(jí)推動(dòng)治療方向從下游對(duì)癥控制向上游精準(zhǔn)干預(yù)轉(zhuǎn)變，靶向上皮預(yù)警素的新型治療策略應(yīng)運(yùn)而生，為破解疾病負(fù)擔(dān)困境、重塑CRSwNP診療格局提供了新可能。

CRSwNP造成沉重的患者與社會(huì)雙重負(fù)擔(dān)

CRSwNP是一種以2型炎癥為主的慢性、復(fù)發(fā)性、難治性疾病，其病程遷延，癥狀頑固，對(duì)患者的生活質(zhì)量和社會(huì)經(jīng)濟(jì)均構(gòu)成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)CRS總體患病率約為8%，其中CRSwNP占比約33%[1]，據(jù)此估算，CRSwNP患者群體龐大，約達(dá)3800萬(wàn)人[2]。

持續(xù)性鼻塞、嗅覺減退或喪失、黏膿性鼻涕及頭面部脹痛是CRSwNP的核心癥狀[3]。這些癥狀不僅直接損害患者的呼吸、睡眠和日?；顒?dòng)能力，降低工作效率，還常導(dǎo)致心理社會(huì)功能受損，引發(fā)焦慮等精神問題[4]。此外，CRSwNP帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也不容忽視：我國(guó)CRSwNP患者術(shù)后1年的平均直接醫(yī)療支出約為5410元[5]；而在美國(guó)，CRSwNP患者年人均支出7160美元，凸顯其全球性的重大疾病負(fù)擔(dān)[6]。

CRSwNP的疾病管理復(fù)雜性還體現(xiàn)在其高發(fā)共病上。該病常與哮喘（1.6%~65%）、變應(yīng)性鼻炎（4.5%~35%）、非甾體抗炎藥加重的呼吸道疾?。?.6%~54%）等下氣道或全身過敏性疾病共存[7-9]。這些共病相互影響、彼此加重，導(dǎo)致疾病整體控制難度增加，預(yù)后進(jìn)一步變差。

藥物與手術(shù)的階梯模式難以突破療效瓶頸

長(zhǎng)期以來，CRSwNP的臨床管理遵循階梯治療模式：以藥物治療（鼻用/全身糖皮質(zhì)激素、大環(huán)內(nèi)酯類藥物等）為基礎(chǔ)，對(duì)藥物控制不佳者則考慮內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)（ESS）[3]。然而，這一傳統(tǒng)策略在長(zhǎng)期疾病控制、關(guān)鍵癥狀改善及共病管理方面面臨根本性挑戰(zhàn)。

在藥物治療方面，鼻用糖皮質(zhì)激素（INCS）雖被推薦為一線基礎(chǔ)治療，需長(zhǎng)期使用（≥12周）以維持療效，但其對(duì)于縮小息肉體積和逆轉(zhuǎn)嗅覺喪失的作用有限[10]。短期口服糖皮質(zhì)激素（OCS）能快速緩解癥狀、縮小息肉，但療效難以維持[3]，且因其明顯的全身性不良反應(yīng)（如骨質(zhì)疏松、代謝紊亂、感染風(fēng)險(xiǎn)增加）而不宜長(zhǎng)期或反復(fù)使用[11]。大環(huán)內(nèi)酯類藥物可引起胃腸道癥狀、肝毒性、QT間期延長(zhǎng)等不良反應(yīng)，其中胃腸道癥狀最為常見[3]。

當(dāng)藥物治療效果不足時(shí)，內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)成為重要選擇。手術(shù)旨在清除息肉等病變組織，減輕或消除炎癥負(fù)荷，恢復(fù)或重建鼻腔鼻竇通氣引流通道，但手術(shù)本身并不能改變鼻腔鼻竇黏膜的慢性炎癥本質(zhì)。研究表明，約三分之一的CRSwNP患者全身性糖皮質(zhì)激素治療效果不佳，需接受手術(shù)控制病情[12?14]；而即使接受手術(shù)治療，術(shù)后12~34個(gè)月的復(fù)發(fā)率仍可達(dá)20.7%~55.3%[15,16]。反復(fù)手術(shù)不僅增加患者痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也提升了手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

更重要的是，傳統(tǒng)治療模式側(cè)重于局部鼻竇病變的控制，對(duì)于CRSwNP常合并的哮喘等系統(tǒng)性共病缺乏有效的協(xié)同管理方案。上下氣道炎癥雖同屬“同一氣道，同一疾病”，但局部鼻竇治療難以有效抑制下氣道的炎癥活動(dòng)，導(dǎo)致疾病整體控制水平不佳。

聚焦混合型炎癥，靶向上皮上游預(yù)警素的精準(zhǔn)干預(yù)

傳統(tǒng)上，CRSwNP的病理機(jī)制研究多聚焦于以Th2細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為核心的2型炎癥。然而，越來越多的證據(jù)表明，CRSwNP的炎癥表型具有高度異質(zhì)性，尤其在亞洲人群中，鼻腔鼻竇黏膜的炎癥常表現(xiàn)為混合型炎癥，即2型與非2型（如中性粒細(xì)胞性、Th1/Th17相關(guān)）炎癥特征共存[17]。這提示單純針對(duì)經(jīng)典2型炎癥通路（如IL-4、IL-5、IL-13）的治療策略可能無法完全覆蓋所有患者的病理基礎(chǔ)，也部分解釋了傳統(tǒng)靶向治療在某些人群中療效有限或存在差異的原因。

在這一認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)變下，研究視線逐漸從相對(duì)下游的效應(yīng)細(xì)胞與因子，上溯至炎癥反應(yīng)的起始與調(diào)控樞紐——?dú)獾郎掀ぜ?xì)胞。上皮細(xì)胞不僅是物理屏障，更是活躍的免疫哨兵，在感知各種外界刺激（如病原體、過敏原、污染物及上皮損傷）后，可迅速釋放一組關(guān)鍵的警報(bào)信號(hào)分子，即“預(yù)警素”，主要包括胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）、IL-25和IL-33[18]。

這些上皮預(yù)警素在啟動(dòng)和放大鼻腔鼻竇的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中扮演著上游“指揮官”的角色：IL-25與IL-33可直接激活鼻腔黏膜中的2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2），驅(qū)動(dòng)其產(chǎn)生大量IL-5和IL-13，進(jìn)而招募嗜酸性粒細(xì)胞、促進(jìn)杯狀細(xì)胞增生及黏液高分泌，導(dǎo)致組織水腫和息肉形成[19]；TSLP則通過TSLP-TSLPR-IL-7Rα通路，激活局部樹突狀細(xì)胞并促進(jìn)Th2細(xì)胞分化，從而放大炎癥信號(hào)，且在部分非2型炎癥表型的CRSwNP患者中也觀察到TSLP表達(dá)上調(diào)，提示其可能具有更廣泛的炎癥啟動(dòng)作用[20]。

這些預(yù)警素不僅驅(qū)動(dòng)局部鼻竇炎癥，也廣泛參與哮喘等共病的發(fā)生與發(fā)展，是連接上下氣道炎癥的關(guān)鍵分子橋梁。因此，靶向上皮預(yù)警素被視為一種具有潛力的治療新策略。這種策略旨在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的“更上游”進(jìn)行干預(yù)，從源頭上抑制或調(diào)節(jié)多種下游炎癥通路的異常激活。這為協(xié)同管理CRSwNP及其常見共病（如哮喘）提供了新的可能性，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)“同一氣道，同一疾病”的一體化精準(zhǔn)調(diào)控。

結(jié)語(yǔ)

CRSwNP給患者與社會(huì)帶來沉重的雙重負(fù)擔(dān)，其頑固癥狀、高發(fā)共病與反復(fù)病程構(gòu)成了嚴(yán)峻的臨床挑戰(zhàn)。長(zhǎng)期以來，以藥物和手術(shù)為主的階梯治療模式，雖廣泛應(yīng)用卻難以突破療效瓶頸與復(fù)發(fā)困局，凸顯了傳統(tǒng)策略的局限性。隨著對(duì)疾病機(jī)制認(rèn)知的深化——從經(jīng)典的2型炎癥擴(kuò)展到更符合臨床實(shí)際的混合型炎癥模型，針對(duì)上皮預(yù)警素（如TSLP、IL-25、IL-33）等上游靶點(diǎn)的干預(yù)策略應(yīng)運(yùn)而生，標(biāo)志著診療理念從“對(duì)癥控制”向“源頭干預(yù)”的轉(zhuǎn)變。這一轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)現(xiàn)更廣譜的炎癥調(diào)控、更協(xié)同的共病管理以及更持久的疾病緩解提供了新方向，有望引領(lǐng)CRSwNP步入精準(zhǔn)治療與全程管理的新階段。

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