近日，國際知名期刊《Cell》發(fā)表一項名為vCATCH（體積透明輔助組織點擊化學） 的重磅新技術(shù)，成功實現(xiàn)了在哺乳動物全身范圍內(nèi)對共價藥物作用靶點進行單細胞分辨率的精確測繪。該技術(shù)通過改進點擊化學反應條件，克服了大型組織樣本中藥物成像的深度和均勻性難題，為理解藥物療效和毒性機制提供了全新視角。

圖形摘要

突破技術(shù)瓶頸，實現(xiàn)全身藥物靶點可視化

確立深層組織點擊反應的原理

傳統(tǒng)方法難以精確顯示藥物在體內(nèi)的具體作用位點，通常只能提供器官水平的粗略分布信息。vCATCH技術(shù)的創(chuàng)新之處在于引入了預反應銅飽和（PRCS） 和重復迭代反應（RIR） 策略。前者通過飽和組織中的銅結(jié)合位點確保點擊化學反應深度，后者通過多次刷新反應混合物實現(xiàn)均勻標記。研究團隊通過對小鼠全身進行vCATCH處理，結(jié)合HYBRiD組織透明化和光片熒光顯微鏡成像，首次清晰呈現(xiàn)出抗癌藥物阿法替尼（afatinib）和伊布替尼（ibrutinib）在動物體內(nèi)的精細分布圖譜。

揭示藥物副作用潛在機制

pargyline-yne 靶點在（大腦）半球范圍的ACE分析

應用vCATCH技術(shù)，研究人員不僅驗證了兩種藥物在預期靶器官（如肺、脾）的富集，還發(fā)現(xiàn)了可能與副作用相關(guān)的未知結(jié)合位點。例如，伊布替尼除在血液細胞中結(jié)合外，還在肝臟、心臟組織和血管的免疫細胞上顯示結(jié)合信號，這為其可能引起心律失常和出血的副作用提供了直接線索。此外，在肝臟中，阿法替尼主要與肝細胞結(jié)合，而伊布替尼則更多結(jié)合巨噬細胞和T細胞，提示二者在同一器官內(nèi)作用細胞類型的差異。

vCATCH技術(shù)以高空間分辨率揭示酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的全身分布

推動精準藥物研發(fā)與安全評估

vCATCH技術(shù)揭示酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的器官內(nèi)分布

vCATCH技術(shù)能夠在新藥研發(fā)早期直觀評估候選藥物的靶向結(jié)合特性，幫助科學家判斷藥物是否精準作用于預期細胞，并快速識別潛在的脫靶效應。團隊已開始利用該技術(shù)探索癌癥藥物能否更選擇性靶向腫瘤細胞，并研究抗抑郁藥等藥物在大腦中的作用機制。這項技術(shù)有望成為優(yōu)化藥物設計、提高療效并降低毒性的重要工具。

藥物富集組織中酪氨酸激酶抑制劑（TKI）結(jié)合情況的細胞類型鑒定

研究意義與未來展望

隨著vCATCH等技術(shù)不斷進步，科學家有望更全面揭示藥物在復雜生物系統(tǒng)內(nèi)的作用網(wǎng)絡，推動腫瘤治療向更精準、安全的方向發(fā)展。此前的研究也表明，對特定靶點的深入探索，以及PROTAC、CRISPR/Cas9等新技術(shù)的應用，共同拓展了癌癥藥物的研發(fā)維度。vCATCH填補了在體藥物作用可視化空白，為未來個體化用藥和藥物毒性預測奠定了基礎(chǔ)。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01365-0

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