為進一步指導針對泛腫瘤的抗腫瘤藥物研發(fā)，提供可參考的技術規(guī)范，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《針對泛腫瘤的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術指導原則》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關于印發(fā)藥品技術指導原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

特此通告。

國家藥監(jiān)局藥審中心

2025年12月29日

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/9990e7960d72b3a471410e6beac11f49

針對泛腫瘤的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術指導原則》的通告

（2025年第50號）

目 錄

一、背景

二、開發(fā)泛腫瘤適應癥的立題合理性

（一）以生物學機制研究為基礎

（二）開發(fā)泛腫瘤適應癥的合理時機

（三）對藥物作用機制進行驗證

三、臨床研發(fā)過程中的關注要點

（一）關鍵臨床試驗設計

（二）關注伴隨診斷的開發(fā)

（三）關注兒童適應癥開發(fā)

四、總結

參考文獻

一、背 景

傳統(tǒng)的臨床實踐主要基于腫瘤的原發(fā)部位和病理組織學分型進行診斷、判斷預后以及支持治療決策。分子生物學和免疫學的研究進步推動了對腫瘤關鍵異常分子改變的發(fā)現(xiàn)，從而改變了醫(yī)學界對腫瘤的全面認識。

某些分子改變可能同時存在于不同組織來源的腫瘤細胞中，導致這些腫瘤具有類似的生物學發(fā)生發(fā)展機制。因此，業(yè)界提出了“不限組織來源的腫瘤”（Tumor-Agnostic）或“泛腫瘤”（Pan-tumor）（以下簡稱“泛腫瘤”）的概念。泛腫瘤是從腫瘤起源和病因學等角度，將多種組織來源的腫瘤視為同一類疾病，并且尋求相同的治療手段。當針對共有的分子改變開發(fā)藥物時，不同腫瘤的患者均有可能從相同的藥物治療中獲益。

針對泛腫瘤的抗腫瘤藥物（以下簡稱“泛腫瘤藥物”）研發(fā)是當前新藥研發(fā)的熱點之一。由于泛腫瘤不同于傳統(tǒng)的基于解剖部位和病理組織學定義的腫瘤，因此泛腫瘤藥物的研發(fā)也有不同于常規(guī)抗腫瘤藥物的研發(fā)和需要關注的問題。另一方面，泛腫瘤藥物通常是針對腫瘤驅動因素采用靶向治療，因其治療精準性而往往顯示突出的療效。因此創(chuàng)新性的科學設計，將有助于加速療效突出的抗腫瘤藥物上市，盡早地滿足腫瘤患者，特別是具有罕見突變的罕見腫瘤患者未滿足的臨床需求。

本指導原則旨在闡述當前針對泛腫瘤藥物臨床研發(fā)中相關技術問題的考慮，適用于抗腫瘤治療性藥物，不涵蓋細胞和基因治療（cell and gene therapy, CGT）藥品。本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認知，不能涵蓋在抗腫瘤新藥研發(fā)中遇到的所有情況，隨著科學技術與試驗方法的發(fā)展，相關內(nèi)容將不斷完善與更新。應用本指導原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）、國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內(nèi)已發(fā)布的相關指導原則。

本文內(nèi)容由CDE發(fā)布，排版與編輯為凡默谷原創(chuàng)。如轉載，請尊重勞動成果，注明【來源：凡默谷公眾號】。

二、 開發(fā)泛腫瘤適應癥的立題合理性

隨著分子病理學的進展，抗腫瘤的藥物治療進入精準靶向治療時代，然而并非所有靶向治療藥物，都具備開發(fā)泛腫瘤適應癥的可行性。

在計劃開發(fā)泛腫瘤適應癥時，申請人需要預先充分評估立題的合理性，建議從以下三個方面進行評估：

（一）以生物學機制研究為基礎

腫瘤的生物學特征是泛腫瘤藥物研發(fā)的核心依據(jù)，需要通過非臨床模型和已有科學數(shù)據(jù)，闡明目標分子改變在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機制。

在開發(fā)靶向治療前，需要了解目標分子改變在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中所起的作用。非臨床模型和現(xiàn)有科學研究數(shù)據(jù)可以為藥物在不同腫瘤中的作用機制提供支持證據(jù)。除了加強生物學機制研究以外，還可以通過比較某種腫瘤中攜帶或不攜帶特定分子改變的不同亞型間在疾病自然史方面的差異，獲得關于該分子改變對腫瘤的發(fā)生發(fā)展、臨床特征以及后續(xù)治療存在影響的支持性信息。

在進行泛腫瘤藥物臨床開發(fā)前，需要了解目標分子改變在不同類型腫瘤中的分布及其特點。目標分子改變存在于不同類型的腫瘤中是開發(fā)泛腫瘤藥物的重要前提。需要關注的是，不同腫瘤可能存在著不同的原發(fā)性或獲得性耐藥機制，有可能導致同一靶向治療藥物的療效在這些不同類型腫瘤中存在差異，此時，即使該靶向治療針對的是共有靶點，也可能不適合進行泛腫瘤適應癥的開發(fā)。建議在立題之初，盡可能了解不同腫瘤的潛在耐藥機制是否存在差異。

此外，還應科學評估外部生物學因素。同一靶向藥物在患有不同腫瘤的患者機體中，可能存在藥代動力學（pharmacokinetics，PK）或藥效動力學（pharmacodynamics，PD）方面有意義的差異。腫瘤負荷或腫瘤所在解剖部位或特定人群（如存在肝損傷的肝癌患者給與潛在肝毒性藥物），也可能對藥物的療效以及安全性產(chǎn)生影響。建立暴露-效應模型將有助于評估藥物在不同腫瘤中的潛在作用差異。當藥物在不同腫瘤患者中存在PK/PD數(shù)據(jù)、有效性或安全性差異時，必須考慮開發(fā)泛腫瘤適應癥的合理性，或考慮不同瘤種是否可以采用相同劑量，或合理地將某些腫瘤或特定人群從泛腫瘤研發(fā)項目中加以排除。

（二）開發(fā)泛腫瘤適應癥的合理時機

共有的某些分子改變可能存在于一些罕見的腫瘤中，也可能同時存在于一些常見腫瘤細胞中。因此以這些共有分子改變作為靶向藥物治療的目標時，可以選擇開發(fā)泛腫瘤適應癥，也可以開發(fā)伴有該分子改變的某一類腫瘤適應癥。

換而言之，是否開發(fā)泛腫瘤適應癥，需要結合不同腫瘤的發(fā)病率、目標分子改變的發(fā)生率、臨床實踐特點、人群特征、對試驗藥物的治療反應以及藥物的安全性特征等多因素綜合考慮，系統(tǒng)決策。

如果目標分子改變在不同的腫瘤中都極為罕見（例如NTRK基因融合），以不同腫瘤分別進行開發(fā)，在招募受試者時挑戰(zhàn)較大，且試驗藥物在伴有特定分子改變的不同腫瘤中的療效可能都較為一致，此時可考慮在該人群中開發(fā)泛腫瘤適應癥。

如果目標分子改變存在于某類常見腫瘤中（例如RET陽性的肺癌或甲狀腺癌），則建議首先考慮開發(fā)伴有該分子改變的這一類腫瘤的適應癥。

如果目標分子改變在不同腫瘤中的發(fā)生率差異較大，且不同腫瘤對試驗藥物的治療反應也存在明顯差異，在既往治療背景不同、現(xiàn)有的可獲得的治療不同以及生存預后也可能不同的情況下，此時可能并不適合以泛腫瘤作為首個目標適應癥開展臨床試驗。建議應該先選擇較為常見、更具代表性的腫瘤作為適應癥進行開發(fā)。罕見腫瘤往往難以招募到大樣本量的受試者，而在常見腫瘤中更有可能通過大樣本量的隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）獲得高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。在常見腫瘤中獲得的關鍵性臨床試驗結果，將為泛腫瘤適應癥開發(fā)提供一定的支持性依據(jù)，對有限樣本量的泛腫瘤臨床試驗結果進行補充。

（三）對藥物作用機制進行驗證

在開發(fā)泛腫瘤藥物時，通常需要在必要的非臨床研究的基礎上，開展早期探索性臨床試驗對藥物的作用機制進行驗證。

早期探索性臨床試驗的目的在于進一步對前期機制研究的結論進行驗證。除了初步驗證試驗藥物在不同腫瘤中的作用機制以及評估有效性和安全性以外，通過臨床試驗還可以進一步評估藥物在不同腫瘤患者中PK、PD是否存在差異，以及了解目標分子改變在不同腫瘤中的分布情況差異、探索潛在的耐藥機制差異而導致試驗藥物在不同腫瘤中的藥效作用是否有所差異，以及相同劑量是否適用于所有腫瘤類型。

當分子改變復雜時（例如具有多個融合伴侶的融合基因），建議臨床試驗中盡量包括伴有不同生物標志物組合的亞組，從而確保研究人群具有足夠的多樣性和代表性，并且避免有效性結果受到其中某類腫瘤的過度影響，避免導致臨床試驗出現(xiàn)偏倚。

某些分子改變在不同腫瘤中的發(fā)生率并不均衡，其中分子改變的發(fā)生率相對較高的腫瘤類型（例如MSI-H/dMMR在結直腸癌和子宮內(nèi)膜癌中相對發(fā)生率更高），預計對未來的關鍵研究結果可能會產(chǎn)生更大的影響，并且藥物上市后，在臨床實踐中也將有更多此類腫瘤的患者接受該試驗藥物的治療，因此在探索性臨床試驗階段建議入組更多的受試者，以進行較為充分的研究。

三、 臨床研發(fā)過程中的關注要點

（一）關鍵臨床試驗設計

在開展泛腫瘤的關鍵性注冊試驗前，應當全面評估前期臨床試驗數(shù)據(jù)的充分性，評估其有效性及安全性結果數(shù)據(jù)是否可以支持開展關鍵臨床試驗。

開發(fā)泛腫瘤適應癥一方面可能無法根據(jù)為以組織來源定義的腫瘤設置對照組，另一方面通常不同組織來源的腫瘤的標準治療可能不同，從而難以開展設置對照組和開展RCT，因此關鍵臨床試驗可以采用單臂臨床試驗設計（single arm trial，SAT）。必須根據(jù)所開發(fā)的泛腫瘤適應癥的具體情況，決定采用開展多個具有獨立統(tǒng)計假設的SAT，用以先后支持藥物的附條件上市申請及常規(guī)上市申請，或是采用以一個SAT支持藥物的常規(guī)上市申請。

關于SAT的設計考慮，可以參考《單臂臨床試驗設計用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術指導原則》以及《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥物常規(guī)上市申請技術指導原則》。在設計臨床試驗時開發(fā)泛腫瘤適應癥時，需額外關注的問題是應根據(jù)目標分子改變在不同腫瘤中的發(fā)生率、不同腫瘤在人群中的發(fā)病率以及不同腫瘤的疾病特征和臨床治療實踐，對擬定入組人群中不同的腫瘤患者的比例進行合理預設，一般應與臨床實踐中的真實情況相匹配，使試驗結果更好地代表藥物上市后在患者群體中的獲益。

在特殊情況下，部分罕見的腫瘤可能入組人數(shù)極少，導致該亞組的有效性數(shù)據(jù)不太穩(wěn)健，且有限的受試者也無法充分代表此類腫瘤患者的臨床獲益。此時在安全性可以接受的前提下，如果此類腫瘤患者在臨床實踐中的確缺乏有效治療手段，即存在強烈的未滿足的臨床需求，也可能在對獲益風險進行綜合評估后，批準藥物用于該類腫瘤。

（二）關注伴隨診斷的開發(fā)

生物標志物可用于精準地選擇潛在的療效獲益治療人群，以生物標志物為基礎開發(fā)伴隨診斷，對于泛腫瘤藥物的研發(fā)至關重要，也是未來臨床實踐中合理用藥的基礎。因此，建議盡早開展與伴隨診斷相關的評估與開發(fā)工作，并且及早與監(jiān)管機構進行溝通交流。

對于正在開發(fā)過程中的生物標志物，建議在臨床試驗中采用中心實驗室進行統(tǒng)一檢測，以保證檢測結果的一致性與可靠性。如果受試者是基于不同的檢測方式而非申辦方提供的檢測方式入組的，則建議留取病理組織、血液以及其他體液標本，以便后續(xù)開展橋接試驗，確保研究的完整性和科學性。關于生物標志物的開發(fā)與確認，可以參考《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應用的技術指導原則》。

在開發(fā)伴隨診斷時，需要關注目標分子改變在不同腫瘤中的潛在差異，這些差異可能會對檢測的敏感性及其特異性產(chǎn)生影響。如果要對不同腫瘤采用統(tǒng)一的界值（Cut-off），必須經(jīng)過充分的驗證。關于伴隨診斷的開發(fā)，建議參考國家藥監(jiān)局器械審評中心（CMDE）發(fā)布的伴隨診斷相關指導原則。

（三）關注兒童適應癥開發(fā)

兒童和成人的腫瘤中，即使起源和組織學分型不同，也可能存在一些相同的分子改變。對于針對兒童與成人腫瘤共有分子改變而開發(fā)的泛腫瘤藥物，在保障患兒安全性的前提下，鼓勵及早將兒童適應癥開發(fā)納入藥物的整體臨床開發(fā)計劃，科學、合理、有序地推進抗腫瘤藥物兒童適應癥的開發(fā)。

抗腫瘤藥物兒童適應癥的開發(fā)，可以參考《兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術指導原則》。對于泛腫瘤藥物，臨床開發(fā)中還需要關注兒童人群的特點，例如目標分子改變在兒童群體中的分布可能與成人存在差異，或者分子改變的分布在不同年齡段中可能存在差異。

四、 總結

針對泛腫瘤適應癥研發(fā)是當前抗腫瘤新藥研發(fā)領域新的熱點，也是實現(xiàn)精準抗腫瘤治療的重要手段。泛腫瘤藥物的研發(fā)需要平衡科學性與臨床需求，強調(diào)以扎實的分子生物學和分子免疫學機制研究為基礎，兼顧臨床治療需求，即依據(jù)腫瘤的特點，科學、合理、適時地進行開發(fā)，通過精準人群分層提升研發(fā)效率；提倡加強跨學科協(xié)作（包括基礎研究、藥學藥理、臨床醫(yī)學和生物統(tǒng)計學專家等）。

鼓勵申請人與監(jiān)管機構積極溝通，適時開展生物標志物、伴隨診斷的開發(fā)以及布局兒童人群適應癥的開發(fā)，共同推進藥物研發(fā)的進步。

參考文獻

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2、國家藥品監(jiān)督管理局《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技術指導原則》[EB/OL].2020年12月. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/2a6d7894c0ee2aaa37fd1ca8e941cdab

3、國家藥品監(jiān)督管理局《單臂試驗支持注冊的抗腫瘤創(chuàng)新藥申請上市前臨床方面溝通交流技術指導原則》[EB/OL].2020年12月. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/e303bd3deb01db072c7b37cd46195a67

4、國家藥品監(jiān)督管理局《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》[EB/OL].2021年11月. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e

5、國家藥品監(jiān)督管理局《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應用的技術指導原則》[EB/OL].2021年12月. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/321ca4648e2e2dfc8ac05e9ba28d6de4

6、國家藥品監(jiān)督管理局《兒童抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術指導原則》[EB/OL].2023年3月. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ee059ce189bfd770522ebbb8b5b78023

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