撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

實(shí)體瘤的腹膜轉(zhuǎn)移是腫瘤治療領(lǐng)域的重大臨床挑戰(zhàn)。 典型的細(xì)胞減滅術(shù) （CRS） 和腹腔內(nèi)熱化療 （HIPEC） 的組合僅能為腫瘤負(fù)荷極低的少數(shù)患者帶來益處，對于大多數(shù)晚期腹膜腫瘤患者來說，這并不被視為一種臨床選擇。

免疫療法是應(yīng)對腹膜轉(zhuǎn)移的有前途的前沿方法。然而，腹膜腫瘤常常會發(fā)展出對抗免疫系統(tǒng)的逃逸機(jī)制，導(dǎo)致疾病進(jìn)展和不良預(yù)后。因此，對于大多數(shù)腹膜轉(zhuǎn)移患者來說，探索其他免疫療法是一項(xiàng)迫切的、未被滿足的臨床需求

CAR-巨噬細(xì)胞（CAR-M） 對靶細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的吞噬活性，并且容易穿透實(shí)體瘤，在臨床前實(shí)體瘤模型中顯示出降低腫瘤負(fù)荷和延長總生存期的效果。然而，與 FDA 批準(zhǔn)的 CAR-T 細(xì)胞療法相似，CAR-M 同樣涉及復(fù)雜且昂貴的制造工藝，加上涉及病毒載體的致癌風(fēng)險(xiǎn)，限制了更多患者從 CAR-M 細(xì)胞療法中獲益。

近日，中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所譚蔚泓院士、謝斯滔研究員和劉湘圣研究員等在 Nature 子刊Nature Communications上發(fā)表了題為：Intraperitoneal programming of tailored CAR macrophages via mRNA lipid nanoparticle to boost cancer immunotherapy 的研究論文，該論文此前已于 2024 年在預(yù)印本平臺 bioRxiv 上線。

該研究探索了 36 種包含不同巨噬細(xì)胞胞內(nèi)域（ICD）的 CAR 組合，利用巨噬細(xì)胞靶向的mRNA-LNP系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了腫瘤免疫治療所需的CAR-M細(xì)胞的體內(nèi)原位高效構(gòu)建。在實(shí)體瘤小鼠模型中，CAR-M 細(xì)胞的腹腔內(nèi)編程可引起穩(wěn)健的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)激活，并且在耐藥模型中與標(biāo)準(zhǔn)療法 PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)阻斷療法發(fā)揮顯著的協(xié)同作用。

迫切需要針對實(shí)體瘤腹膜轉(zhuǎn)移的治療策略。體內(nèi)原位編程 CAR-M 細(xì)胞為滿足未被滿足的需求提供了機(jī)會。然而，用于 CAR 設(shè)計(jì)的潛在細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（ICD）以及用于增強(qiáng)巨噬細(xì)胞抗腫瘤機(jī)制仍有待系統(tǒng)探索。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過開發(fā)一種巨噬細(xì)胞靶向的 mRNA-LNP 系統(tǒng)，在 CAR-M 細(xì)胞中評估了 36 種嵌合抗原受體（CAR）。帶有 CD3ζ 和 TLR4 跨膜結(jié)構(gòu)域的定制 CAR-M 細(xì)胞可引發(fā)強(qiáng)大的適應(yīng)性免疫激活，并與 PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)阻斷療法顯著協(xié)同增效。單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq）顯示，CAR-M 重塑了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME），并促進(jìn)了 TCF1+ PD-1+ 祖細(xì)胞耗竭的 CD8+ T 細(xì)胞（Tpex）群體的形成。

從機(jī)制上來說，CAR-M 細(xì)胞維持促炎表型，同時通過干擾 NF-κB 通路上調(diào) MHC-I 和 PD-L1。

總的來說，該研究開發(fā)了一種 mRNA-LNP 遞送系統(tǒng)，用于體內(nèi)靶向定制 CAR-M 細(xì)胞的腹腔編程，并進(jìn)一步加深了對 CAR-M 細(xì)胞療法治療實(shí)體瘤的調(diào)控和反饋機(jī)制的理解。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-67674-9