在惡性實(shí)體瘤中，肺癌的腦轉(zhuǎn)移（BM）發(fā)生率高于乳腺癌、腎細(xì)胞癌、黑色素瘤和結(jié)直腸癌等其他主要瘤種[1]。無(wú)論是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 還是小細(xì)胞肺癌（SCLC） ，其腦轉(zhuǎn)移患者的臨床預(yù)后都極為不佳，嚴(yán)重影響患者的生存期和生存質(zhì)量，因此肺癌腦轉(zhuǎn)移是當(dāng)前腫瘤臨床治療中一個(gè)亟待攻克的重大難題。尤其在HER2突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率近乎一半，嚴(yán)重影響患者生存[2]。傳統(tǒng)藥物由于血腦屏障（BBB）的存在，顱內(nèi)療效有限。然而，隨著腦轉(zhuǎn)移病灶處血腫瘤屏障（BTB）通透性增加等機(jī)制的闡明，以及ADC藥物本身（如高DAR值、強(qiáng)效載荷、旁觀者效應(yīng)及克服外排泵）的優(yōu)化，新一代ADC藥物在臨床前和臨床研究中均顯示出令人鼓舞的顱內(nèi)抗腫瘤活性[3，4]。基于此，【腫瘤資訊】特邀中山大學(xué)腫瘤防治中心蔡修宇教授盤(pán)點(diǎn)“魔法子彈”ADC藥物在肺癌腦轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展，并探討新型ADC在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的潛力。

蔡修宇

主診教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師

中山大學(xué)腫瘤防治中心
CSCO基金會(huì)理事、CSCO理事
“廣東特支計(jì)劃”青年拔尖人才
廣東省自然科學(xué)基金卓越青年團(tuán)隊(duì)
國(guó)家衛(wèi)健委高層次人才評(píng)審專(zhuān)家
國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審專(zhuān)家
國(guó)家教育部博士論文評(píng)審專(zhuān)家
廣東省保健協(xié)會(huì)免疫治療分會(huì) 主任委員
廣州市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移委員會(huì) 主任委員
廣州抗癌協(xié)會(huì)腫瘤康復(fù)專(zhuān)委會(huì) 名譽(yù)主委
以第一/共一/通訊作者在BMJ/Lancet Oncology/Nat Commun/ EJC/ IJC等期刊發(fā)表多篇論文
第一作者論文被NCCN指南收錄為2B類(lèi)證據(jù)

肺癌腦轉(zhuǎn)移：嚴(yán)峻的臨床挑戰(zhàn)

肺癌是最常見(jiàn)的發(fā)生BM的原發(fā)腫瘤之一，約50%的肺癌患者在病程中會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[1]。腦轉(zhuǎn)移不僅會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)頭痛、癲癇、局灶性神經(jīng)功能缺損等嚴(yán)重癥狀，顯著降低生活質(zhì)量，同時(shí)也是預(yù)后不良的關(guān)鍵因素。多項(xiàng)大規(guī)模數(shù)據(jù)庫(kù)和回顧性研究顯示，NSCLC合并BM患者的中位生存期通常僅為5-6個(gè)月，遠(yuǎn)低于無(wú)腦轉(zhuǎn)移或僅有體外轉(zhuǎn)移的患者[5-8]。在NSCLC的特定分子亞型中，腦轉(zhuǎn)移問(wèn)題尤為突出。一項(xiàng)來(lái)自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，在HER2突變的NSCLC患者中，初診時(shí)即有19%的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而在后續(xù)治療過(guò)程中另有28%的患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，總發(fā)生率接近一半[9]。伴隨腦轉(zhuǎn)移的HER2突變NSCLC患者，其中位生存期顯著縮短，預(yù)后極差[9, 10]。一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展，納入了183 例 HER2 突變型 NSCLC 患者的回顧性研究結(jié)果顯示，91 例伴有 BM 患者的中位 OS 顯著低于無(wú) BM 的患者（14.8 個(gè)月 vs 23.2 個(gè)月，p < 0.001)[11]。因此，開(kāi)發(fā)能夠有效穿透BBB并控制顱內(nèi)病灶的藥物，是改善這類(lèi)患者生存的關(guān)鍵。

ADC藥物治療腦轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制

傳統(tǒng)上，BBB被認(rèn)為是阻礙大分子藥物（如抗體）進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的主要障礙。然而，在腫瘤腦轉(zhuǎn)移病灶處，BBB的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，形成了“血腫瘤屏障”（BTB）（圖1）[12]。BTB的特點(diǎn)包括內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的丟失、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的缺失、以及腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF等因子導(dǎo)致的血管通透性增加[12, 13]。這種屏障功能的破壞，反而為大分子ADC藥物提供了進(jìn)入CNS病灶的機(jī)會(huì)。此外，研究發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶中的靶點(diǎn)表達(dá)可能發(fā)生變化。有報(bào)道指出，NSCLC腦轉(zhuǎn)移灶中的HER2和HER3表達(dá)水平有上調(diào)趨勢(shì)[14, 15]，這為靶向ADC提供了更豐富的結(jié)合位點(diǎn)。

圖1. ADC藥物治療腦轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制

臨床前研究為ADC治療腦轉(zhuǎn)移提供了有力證據(jù)。在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移（BCBM）的異種移植（PDX）模型中，T-DXd不僅對(duì)HER2陽(yáng)性模型有效，對(duì)HER2低表達(dá)乃至T-DM1耐藥的模型也顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，并顯著延長(zhǎng)了小鼠的生存期[16]。一項(xiàng)PET成像研究也證實(shí)，放射性核素標(biāo)記的曲妥珠單抗（T-DXd的抗體骨架）能夠聚集在HER2陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移病灶中，表明抗體確實(shí)可以穿透BTB[17]。

ADC藥物的獨(dú)特設(shè)計(jì)也為其顱內(nèi)療效奠定了基礎(chǔ)：首先是均一性與高DAR值，均質(zhì)的ADC（具有一致的藥物抗體比，DAR）在腦腫瘤模型中顯示出更優(yōu)的腫瘤積累和治療效果[18]。以DXd為載荷的ADC（如T-DXd、HER3-DXd）DAR值高達(dá)8左右，遠(yuǎn)高于T-DM1（DAR≈3.5），這帶來(lái)了更強(qiáng)的殺傷效能[19, 20]。其次是旁觀者效應(yīng)，DXd系列ADC采用可裂解的GGFG四肽連接子，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放的強(qiáng)效載荷DXd（拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）具有高細(xì)胞膜通透性，能夠擴(kuò)散至鄰近的腫瘤細(xì)胞（包括不表達(dá)靶點(diǎn)的細(xì)胞）并將其殺傷[19]。此外，克服外排泵是其優(yōu)勢(shì)之一。許多化療藥物（如T-DM1的載荷DM1）是MDR1（P-glycoprotein）外排泵的底物，易被泵出細(xì)胞導(dǎo)致耐藥[21]。而T-DXd的載荷DXd被證實(shí)是MDR1的弱底物，不易被外排，因此可能克服腦轉(zhuǎn)移灶中常見(jiàn)的耐藥機(jī)制[19]。

ADC治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床進(jìn)展

靶向HER2的T-DXd

T-DXd是首個(gè)在HER2突變NSCLC中證實(shí)具有卓越療效的ADC藥物，也是首個(gè)獲得肺癌適應(yīng)癥的ADC。2023年ESMO大會(huì)公布的DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究的匯總分析數(shù)據(jù)（圖2），為T(mén)-DXd治療伴有腦轉(zhuǎn)移的HER2突變NSCLC患者提供了關(guān)鍵證據(jù)[22]。該分析評(píng)估了兩個(gè)劑量（5.4 mg/kg和6.4 mg/kg）的T-DXd在基線伴有可測(cè)量腦轉(zhuǎn)移病灶患者中的顱內(nèi)（IC）療效：T-DXd 5.4 mg/kg組（n=14）的顱內(nèi)確認(rèn)的客觀緩解率（IC-cORR）達(dá)到了50.0%（95% CI: 23.0-77.0），其中3例（21.4%）為完全緩解（CR），顱內(nèi)疾病控制率（IC-DCR）高達(dá)92.9%，中位顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間（IC-DoR）為9.5個(gè)月。瀑布圖顯示，在5.4 mg/kg劑量組中，86%（12/14）的患者腦部病灶較基線縮小。這些數(shù)據(jù)表明，T-DXd（特別是5.4 mg/kg劑量）對(duì)HER2突變NSCLC的腦轉(zhuǎn)移具有強(qiáng)大且持久的控制能力。此外，T-DXd在HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中也顯示出高達(dá)73.3%的IC-ORR（TUXEDO-1研究）和良好的真實(shí)世界療效（ROSET-BM研究），都進(jìn)一步佐證了其卓越的顱內(nèi)活性[23-26]。

圖2. DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究的匯總分析數(shù)據(jù)

靶向B7-H3的I-DXd

B7-H3在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，I-DXd是一款靶向B7-H3的ADC。IDeate-Lung01研究探索了I-DXd（12 mg/kg）治療經(jīng)治廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的療效和安全性。2025 ESMO年會(huì)公布了對(duì)IDeate-Lung01研究基線中CNS BICR確定的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移（既往治療或未治療）患者的亞組分析[27]。亞組分析顯示，I-DXd 12 mg/kg 的顱內(nèi)療效頗具潛力，在65例基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者中，IC-cORR達(dá)到46.2%（其中30.8%為CR），IC-DCR高達(dá)90.8%（圖3）。在29例基線有可測(cè)量顱內(nèi)病灶的患者中，IC-cORR更是達(dá)到了65.5%，IC-DCR 達(dá)96.6%。此外，基線BM患者無(wú)論既往是否接受過(guò)治療，I-DXd均顯示出有潛力的顱內(nèi)療效，在26例既往未接受過(guò)腦放療的BM患者中，顱內(nèi)cORR 為57.7%；在39例既往接受過(guò)腦放療的BM患者中，顱內(nèi)cORR 為38.5%，均顯示出I-DXd優(yōu)異的顱內(nèi)控制潛力。值得關(guān)注的是，在72例基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者中，顱內(nèi)進(jìn)展并不常見(jiàn)，僅為12.5%，這一數(shù)據(jù)低于流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)呈現(xiàn)的近半數(shù)患者發(fā)生BM的數(shù)據(jù)，這提示I-DXd不僅有可觀的BM治療效果，還可能預(yù)防BM的發(fā)生。

圖3. IDeate-Lung01研究的亞組分析數(shù)據(jù)

靶向TROP-2的Dato-DXd

Dato-DXd是一款靶向TROP-2的ADC，一項(xiàng)臨床前研究證實(shí)了Dato-DXd 在 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移模型中能夠穿透BBB，獨(dú)立于BBB的滲漏程度，并定位于顱內(nèi)植入的腫瘤中[28]，這為Dato-DXd在臨床研究中的高效顱內(nèi)活性提供了重要依據(jù)。II期TROPION-Lung05研究納入了經(jīng)治的、伴有驅(qū)動(dòng)基因變異（包括EGFR、ALK等）的晚期NSCLC患者。在18例基線伴有可測(cè)量腦部病灶的患者中，Dato-DXd治療的IC-ORR為22%，IC-DCR為72%，中位IC-PFS為6.9個(gè)月[29]。2025年WCLC公布了TROPION-Lung01 研究中 Dato-DXd 在晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者顱內(nèi)療效的更新數(shù)據(jù)[30]。研究結(jié)果顯示，在27 例基線腦轉(zhuǎn)移未經(jīng)治療/經(jīng)放療后進(jìn)展且存在可測(cè)量病灶的患者中，Dato-DXd 組IC-cORR為38%，其中 6% 的患者實(shí)現(xiàn)CR；而多西他賽組為 0。此外，兩組的IC-DCR分別為 88% 和 36%（圖4）。在生存期方面，在68 例基線腦轉(zhuǎn)移未經(jīng)治療/經(jīng)放療后進(jìn)展的患者中，Dato-DXd 組的中位IC-PFS優(yōu)于多西他賽組，分別為 5.0 個(gè)月 vs. 3.0 個(gè)月，HR = 0.48（95%CI，0.23 ~ 0.98），降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 52%。

圖4. TROPION-Lung01 研究的顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)

靶向HER3的HER3-DXd

HER3-DXd是另一款以DXd為載荷的ADC。在HERTHENA-Lung01研究中，針對(duì)EGFR TKI耐藥的EGFR突變NSCLC患者，對(duì)于基線有腦轉(zhuǎn)移且未接受過(guò)放療的亞組（n=30），HER3-DXd顯示出33.3%的IC-cORR，其中包括30.0%的CR，中位IC-DoR達(dá)到8.4個(gè)月（圖5）[31]。隨后的HERTHENA-Lung02研究也證實(shí)了其在基線腦轉(zhuǎn)移人群中的顱內(nèi)療效（IC-ORR 19.0%）[32]。TUXEDO-3研究在中期分析中報(bào)告了NSCLC腦轉(zhuǎn)移隊(duì)列的IC-ORR為30.0%，IC-PFS為4.8個(gè)月[33]。

圖5. HERTHENA-Lung01研究的顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)

其他ADC

其他新型ADC如SHR-A1811（靶向 HER2 ）、SKB264（靶向TROP2）、Teliso-V（靶向c-MET）和BL-B01D1（靶向EGFR/HER3）等也在肺癌中顯示了初步療效，但尚未公布針對(duì)腦轉(zhuǎn)移人群的詳細(xì)顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)[34, 35]。

總結(jié)與展望

肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療正迎來(lái)變革，以T-DXd為代表的新一代ADC藥物，憑借其在腦轉(zhuǎn)移病灶中BTB通透性增加的病理基礎(chǔ)，以及自身高DAR值、強(qiáng)效旁觀者效應(yīng)和克服MDR1外排的設(shè)計(jì)，成功突破了BBB的束縛。T-DXd在HER2突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移中已顯示出優(yōu)異的療效。同時(shí)，靶向HER3、TROP-2、B7-H3等其他靶點(diǎn)的ADC藥物，也在不同類(lèi)型的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中展現(xiàn)了巨大的治療潛力，ADC藥物有望成為攻克肺癌腦轉(zhuǎn)移這一臨床難題的“魔法子彈”。未來(lái)，為進(jìn)一步優(yōu)化ADC的顱內(nèi)療效和安全性，除了需要致力于開(kāi)發(fā)高效CNS穿透藥物和遞送系統(tǒng)，深入腦微環(huán)境和分子機(jī)制研究也有望為這類(lèi)藥物提供更多特異性顱內(nèi)靶點(diǎn)。此外，非常值得關(guān)注的是，優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以納入更多腦轉(zhuǎn)移患者，將是未來(lái)為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療策略提供高級(jí)別循證證據(jù)的關(guān)鍵所在?？傊S著對(duì)ADC研究的不斷深入和技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，我們有理由相信，在不久的將來(lái)，ADC將在肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療領(lǐng)域發(fā)揮更加核心和關(guān)鍵的作用，為患者帶來(lái)更長(zhǎng)的生存和更好的生活質(zhì)量。

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本篇內(nèi)容源自北京康盟慈善基金會(huì)支持的“非小細(xì)胞肺癌罕見(jiàn)靶點(diǎn)診療進(jìn)展解讀項(xiàng)目”。

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