腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅依賴基因突變，更深受其所處“代謝微環(huán)境”的影響。近年來，腫瘤代謝重編程如何塑造免疫抑制狀態(tài)，已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的核心科學(xué)問題之一。其中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells，Treg）因其在抑制抗腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是導(dǎo)致免疫治療療效受限和耐藥的重要細(xì)胞基礎(chǔ)。

盡管乳酸、脂質(zhì)等代謝物在調(diào)控Treg功能中的作用已逐漸明確，但谷氨酰胺代謝過程中產(chǎn)生的大量“氨”，這一傳統(tǒng)意義上的“代謝廢物”，其在腫瘤免疫微環(huán)境中的生物學(xué)功能卻長期未被系統(tǒng)解析。

肝細(xì)胞癌作為一種高度代謝活躍、免疫治療響應(yīng)率偏低的惡性腫瘤，其原發(fā)器官肝臟本身又是機體氨代謝與解毒的核心場所，為深入研究“氨—腫瘤免疫”互作機制提供了獨特模型和重要切入點。

近日，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、江蘇省器官移植與移植免疫重點實驗室呂凌教授團隊，聯(lián)合南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院等單位在Cell上發(fā)表了文章Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity，揭示了腫瘤“氨”重塑免疫抑制新機制。

研究團隊通過空間代謝組學(xué)與空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)聯(lián)合分析，對人肝細(xì)胞癌組織進(jìn)行了精細(xì)刻畫，首次在空間層面發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部存在一類谷氨酰胺分解高度活躍、尿素循環(huán)受限、氨顯著積累的代謝微區(qū)。這些區(qū)域呈現(xiàn)出鮮明的免疫特征：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞高度富集，而CD8?和CD4?效應(yīng)T細(xì)胞大量死亡。

機制研究進(jìn)一步揭示，Treg并非被動耐受高氨環(huán)境，而是具備獨特的代謝適應(yīng)能力。一方面，Treg可通過上調(diào)尿素循環(huán)關(guān)鍵酶精氨代琥珀酸裂解酶（ASL），高效解毒氨分子，從而避免細(xì)胞凋亡；另一方面，氨代謝中間產(chǎn)物被引流至多胺代謝通路，在Treg核心轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的調(diào)控下，增強精胺（spermine）合成。

研究團隊進(jìn)一步通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)和功能實驗證實，精胺可直接結(jié)合并激活PPARγ，系統(tǒng)性調(diào)控多種線粒體呼吸鏈復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，顯著提升Treg的氧化磷酸化水平和免疫抑制功能。這一機制從分子、代謝到功能層面，系統(tǒng)解釋了Treg為何能在“高氨、惡劣”的腫瘤微環(huán)境中持續(xù)存活并發(fā)揮免疫抑制作用。

在臨床相關(guān)性方面，研究還發(fā)現(xiàn)，抗PD-1治療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡可通過轉(zhuǎn)氨反應(yīng)進(jìn)一步釋放氨，反過來增強Treg功能，促進(jìn)免疫治療耐藥。通過靶向氨產(chǎn)生關(guān)鍵酶，有效降低腫瘤內(nèi)氨水平，可顯著削弱Treg介導(dǎo)的免疫抑制，從而增強免疫治療效果。

該研究從一個長期被忽視的代謝分子—氨出發(fā)，系統(tǒng)揭示了腫瘤代謝如何通過重塑局部氨環(huán)境，選擇性促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞存活與功能增強，進(jìn)而構(gòu)建穩(wěn)固的免疫抑制微環(huán)境。研究首次闡明了ASL介導(dǎo)的尿素循環(huán)解毒通路以及SMS–精胺–PPARγ驅(qū)動的線粒體代謝增強軸在腫瘤Treg中的關(guān)鍵作用。

該成果不僅深化了對腫瘤免疫代謝調(diào)控機制的認(rèn)識，也為破解免疫治療耐藥、開發(fā)以氨代謝為靶點的聯(lián)合治療策略提供了重要理論依據(jù)和潛在轉(zhuǎn)化方向。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01369-8

制版人： 十一

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