腦電圖驅(qū)動(dòng)的腦網(wǎng)絡(luò)模型：用于神經(jīng)振蕩的個(gè)性化解讀與預(yù)測(cè)

Electroencephalography-driven brain-network models for personalized interpretation and prediction of neural oscillations

https://www.research-collection.ethz.ch/server/api/core/bitstreams/1d325bf9-7b00-479b-adf3-5de128cdb4f1/content

摘 要
目的：開發(fā)一種腦電圖（EEG）驅(qū)動(dòng)的方法，將可解釋性、預(yù)測(cè)性與個(gè)性化相結(jié)合，以評(píng)估腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)特性，重點(diǎn)關(guān)注藥物難治性癲癇等病理狀態(tài)。
方法：我們提出一種從EEG記錄中識(shí)別主導(dǎo)性相干振蕩的方法。該方法基于Koopman算子理論，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的EEG預(yù)測(cè)與電生理可解釋性；并進(jìn)一步結(jié)合絕熱理論（adiabatic theory）的概念，用以應(yīng)對(duì)EEG信號(hào)的非平穩(wěn)性與噪聲干擾。
結(jié)果：通過(guò)同步捕獲患者特異性振蕩動(dòng)態(tài)的局部頻譜特征與連接特性，我們得以闡明其潛在的動(dòng)力學(xué)機(jī)制，并據(jù)此構(gòu)建相應(yīng)的腦網(wǎng)絡(luò)生成模型。我們?cè)诎d癇持續(xù)狀態(tài)患者的EEG記錄上驗(yàn)證了該方法的有效性。
結(jié)論：所提出的EEG驅(qū)動(dòng)方法為在一個(gè)統(tǒng)一框架內(nèi)整合可解釋性、預(yù)測(cè)性與個(gè)性化開辟了新視角，為EEG記錄的定量評(píng)估提供了有效途徑，這對(duì)理解與調(diào)控病理性腦活動(dòng)至關(guān)重要。
意義：本工作架起了理論神經(jīng)科學(xué)與臨床實(shí)踐之間的橋梁，提供了一種理解與預(yù)測(cè)腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)的新穎框架；該方法為數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)地揭示腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制、以及設(shè)計(jì)個(gè)性化神經(jīng)調(diào)控治療策略鋪平了道路。

1. 引言
神經(jīng)振蕩反映了大腦中的信息處理與通信過(guò)程；患者特異性的振蕩活動(dòng)變化，為理解病理性腦活動(dòng)的狀態(tài)與進(jìn)展提供了寶貴線索（Buzsáki 等，2013；Fries，2015；Siegel 等，2012）。振蕩既源于神經(jīng)元放電的局部同步——由此可整合有意義的信息；也源于分離腦區(qū)之間的同步——從而確保腦網(wǎng)絡(luò)中突觸前與突觸后激活模式在時(shí)間上的協(xié)調(diào)（Fries，2015）。腦電圖（EEG）是監(jiān)測(cè)神經(jīng)振蕩及其隨時(shí)間變化的最常用方法，為腦動(dòng)態(tài)過(guò)程提供了非侵入式的實(shí)時(shí)觀測(cè)窗口（《Niedermeyer 腦電圖學(xué)》，2017）。

EEG 分析旨在發(fā)現(xiàn)并解讀表征腦功能與功能障礙的活動(dòng)模式。多年來(lái)，它推動(dòng)了對(duì)認(rèn)知過(guò)程神經(jīng)相關(guān)物的理解、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷以及靶向治療的發(fā)展。然而，標(biāo)準(zhǔn) EEG 分析在全面理解腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)方面仍面臨若干挑戰(zhàn)：
（i）它們僅能描述數(shù)據(jù)中的模式，而無(wú)法揭示信號(hào)背后的潛在動(dòng)力學(xué)機(jī)制或生成方式；
（ii）它們通常假設(shè)信號(hào)平穩(wěn)性，容易忽略內(nèi)在非平穩(wěn)且非線性的腦活動(dòng)中細(xì)微但具有意義的變化；
（iii）它們易受噪聲干擾，難以區(qū)分那些承載有意義信息的、持續(xù)存在的相干振蕩，與偶然出現(xiàn)的、難以從神經(jīng)生理過(guò)程角度解釋的噪聲成分；
（iv）它們通常將動(dòng)力學(xué)的局部頻譜特性與連接特性割裂分析，可能遺漏二者交互作用的關(guān)鍵信息。例如，最常用的方法將個(gè)體 α 節(jié)律定義為預(yù)先設(shè)定的 α 頻段內(nèi)功率譜密度的峰值或“重心”（Corcoran 等，2018），忽略了動(dòng)態(tài)背景與個(gè)體變異。

另一類互補(bǔ)方法是計(jì)算建模，試圖模擬 EEG 所記錄的大腦電活動(dòng)。此類模型通過(guò)數(shù)學(xué)形式表征腦活動(dòng)的潛在動(dòng)力學(xué)機(jī)制，從而支持對(duì)復(fù)雜神經(jīng)過(guò)程的預(yù)測(cè)乃至調(diào)控。這在一定程度上克服了前述 EEG 分析的部分局限，但也引入了新問(wèn)題：
（i）模型常基于對(duì)大腦的普適性假設(shè)構(gòu)建，未能充分考慮個(gè)體在腦結(jié)構(gòu)與功能上的差異，盡管個(gè)體化醫(yī)學(xué)已日益受到重視；
建模路徑大致分為兩種對(duì)立取向：
（ii）一類模型側(cè)重微觀生物過(guò)程仿真（Jirsa 等，2017），而非把握有效涌現(xiàn)的宏觀集體動(dòng)力學(xué)，因而計(jì)算成本高，難以用于大規(guī)模預(yù)測(cè)或臨床實(shí)踐；
（iii）另一類則采用“黑箱式”的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型（Kerr & McFarlane，2023；Wang 等，2024），雖能高效處理海量數(shù)據(jù)，但其輸出難以從神經(jīng)生理機(jī)制角度解釋，因而臨床醫(yī)生或神經(jīng)科學(xué)家難以應(yīng)用。

上述挑戰(zhàn)凸顯出：亟需將患者特異性精度與神經(jīng)生理可解釋性加以統(tǒng)一。缺乏這一整合，便難以全面理解——尤其是預(yù)測(cè)——健康與病理狀態(tài)下腦振蕩的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)。

對(duì)腦振蕩機(jī)制的探索，一個(gè)重要?jiǎng)右蚴前d癇研究（Devinsky 等，2018）。癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是反復(fù)發(fā)作的癲癇發(fā)作，根源在于腦網(wǎng)絡(luò)中神經(jīng)振蕩的異常（去）同步化（Jiruska 等，2013）。該病是全球最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，影響超過(guò) 5000 萬(wàn)人（Devinsky 等，2018），凸顯了深入刻畫、理解乃至調(diào)控腦振蕩的臨床緊迫性。約三分之一的癲癇病例為藥物難治性（Devinsky 等，2018），導(dǎo)致發(fā)作失控與生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。這促使非藥物干預(yù)手段的發(fā)展，如癲癇手術(shù)（Zijlmans 等，2019）或腦刺激療法（Ryvlin 等，2021；Xue 等，2022）。
癲癇手術(shù)試圖切除引發(fā)病理性網(wǎng)絡(luò)振蕩的腦區(qū)；然而，約 30% 的藥物難治性癲癇患者無(wú)法接受切除手術(shù)——例如，當(dāng)致癇區(qū)同時(shí)承擔(dān)關(guān)鍵生理功能，或致癇區(qū)不唯一時(shí)。此時(shí)，腦刺激療法成為替代選擇：其通過(guò)施加微弱周期性交變電流，試圖調(diào)控神經(jīng)群體動(dòng)力學(xué)（Johnson 等，2020；Krause 等，2023；Lozano 等，2019；Riddle & Fr?hlich，2021），理想情況下應(yīng)靶向致癇網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)與相關(guān)振蕩模式；但其作用機(jī)制目前仍知之甚少。因此，亟需深入理解致癇網(wǎng)絡(luò)中的振蕩動(dòng)力學(xué)特征（Kramer & Cash，2012；Li 等，2021），及其在病理狀態(tài)下如何被改變。此外，鑒于腦網(wǎng)絡(luò)的高度異質(zhì)性——尤其在藥物難治性癲癇患者中——發(fā)展患者特異性的神經(jīng)振蕩表征與建模方法尤為關(guān)鍵。

藥物難治性癲癇最嚴(yán)重的腦狀態(tài)是難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（refractory status epilepticus）——一種持續(xù)發(fā)作的腦狀態(tài)（Pinto 等，2022；Trinka 等，2015）。癲癇持續(xù)狀態(tài)屬急危重癥；若為難治性，死亡率高達(dá) 40%（Pinto 等，2022；Trinka 等，2023），凸顯了開發(fā)新型療法的迫切性。值得注意的是，癲癇持續(xù)狀態(tài)在動(dòng)力學(xué)上亦具獨(dú)特性：不同于多數(shù)癲癇發(fā)作表現(xiàn)為致癇網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)的快速、異質(zhì)性狀態(tài)演替（Kramer & Cash，2012），其腦活動(dòng)可被較好地刻畫為穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)（steady-state dynamics）（Burman 等，2020）。穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)的特征是某些量在時(shí)間上相對(duì)穩(wěn)定，其描述方程通常更易解釋。因此，癲癇持續(xù)狀態(tài)為發(fā)展數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的預(yù)測(cè)性分析與模型提供了一個(gè)理想起點(diǎn)——此類模型有望推動(dòng)新興治療技術(shù)的進(jìn)步：一旦（病理性）穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)被準(zhǔn)確理解與捕捉，即可立即基于模型搜尋能將系統(tǒng)引導(dǎo)回（健康）穩(wěn)態(tài)的外部干預(yù)策略。

本文提出一種新方法：用于識(shí)別主導(dǎo)性相干神經(jīng)振蕩（圖 1b），并構(gòu)建對(duì)應(yīng)的個(gè)性化振蕩器網(wǎng)絡(luò)模型（圖 1c），以表征癲癇網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)，并將其應(yīng)用于癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的 EEG 記錄（圖 1a）。該方法基于Koopman 算子理論（Brunton 等，2016a，2021），將個(gè)體化精度、神經(jīng)生理可解釋性與計(jì)算可行性相融合；同時(shí)引入絕熱理論（adiabatic theory），以適配當(dāng)代 Koopman 算法至 EEG 所固有的非平穩(wěn)、含噪動(dòng)態(tài)特性。所提取的相干神經(jīng)振蕩及其對(duì)應(yīng)模型完全由數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)，無(wú)需預(yù)設(shè)假設(shè)，因而可針對(duì)個(gè)體患者定制；同時(shí)，在傳統(tǒng)神經(jīng)生理學(xué)框架內(nèi)提供可解釋的致癇網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)表征。此外，所獲模型為生成式模型，可輸出一個(gè)反映個(gè)體網(wǎng)絡(luò)特性的有效動(dòng)力學(xué)連接矩陣，進(jìn)而預(yù)測(cè)未觀測(cè)場(chǎng)景下的網(wǎng)絡(luò)行為——例如對(duì)干預(yù)刺激的響應(yīng)（圖 1d, e, f）。

2. 方法

2.1 EEG 記錄與預(yù)處理

我們納入了 10 例非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的腦電圖（EEG）記錄（圖 1a）。其中 5 例患者在給予藥物治療后，癲癇持續(xù)狀態(tài)得以終止。我們將癲癇持續(xù)狀態(tài)進(jìn)行中時(shí)的腦狀態(tài)稱為Status（持續(xù)狀態(tài)），而狀態(tài)終止后的腦狀態(tài)稱為Resolved（已緩解狀態(tài)）。EEG 記錄采用臨床常規(guī) EEG 設(shè)備（日本光電，Nihon Kohden），按國(guó)際 10–20 系統(tǒng)放置電極，采樣率為 200 Hz。由于非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的 EEG 受偽跡干擾極小，我們僅對(duì)信號(hào)進(jìn)行了 0.5 Hz 高通濾波。此外，鑒于我們主要關(guān)注較低頻段的腦電活動(dòng)（如 δ、θ、α 頻帶），又將信號(hào)重采樣至 100 Hz——此舉旨在控制建模計(jì)算成本隨采樣率急劇上升的問(wèn)題。本研究經(jīng)當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或其法定代理人簽署了知情同意書；但該同意未包含允許個(gè)體數(shù)據(jù)完全公開共享的條款。

2.2 基于 Koopman 理論的網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)建模

由 EEG 監(jiān)測(cè)到的致癇網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)屬于典型的復(fù)雜非線性動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)。受限于大腦本身的復(fù)雜性及各類噪聲的存在，其無(wú)法通過(guò)一組簡(jiǎn)明的解析方程予以完整刻畫。因此，對(duì)此類動(dòng)力學(xué)進(jìn)行建模的最優(yōu)策略必須高度依賴數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)。若需兼顧數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)性與可解釋性，Koopman 分析（Koopman analysis）便成為建模復(fù)雜非線性系統(tǒng)的理想基礎(chǔ)（S. L. Brunton 等，2016a，2021）。

算子A是通過(guò)對(duì)連續(xù)測(cè)量所得狀態(tài)矩陣X的動(dòng)力學(xué)演化進(jìn)行高維線性回歸而獲得的。

其中Φ為 DMD 特征向量構(gòu)成的矩陣，Λ為對(duì)應(yīng)的 DMD 特征值所組成的對(duì)角矩陣。DMD 模態(tài)可被解釋為 Koopman 模態(tài)，對(duì)應(yīng)于主導(dǎo)性的空間相干振蕩：其頻率與增長(zhǎng)/衰減速率由Λ決定，其空間分布形態(tài)由Φ決定。

DMD 算法（S. L. Brunton 等，2021）基于奇異值分解（SVD），從而避免了隨機(jī)性與啟發(fā)式優(yōu)化過(guò)程，即便在解空間高度復(fù)雜和/或非凸的情況下，仍能穩(wěn)定求得解。該方法最初由流體力學(xué)領(lǐng)域提出，需經(jīng)適當(dāng)改進(jìn)方可用于電生理信號(hào)分析（Brunton 等，2016a）：
具體而言，需對(duì)原始數(shù)據(jù)矩陣X與X′進(jìn)行增廣——即沿垂直方向堆疊其時(shí)間平移后的副本。矩陣X的時(shí)間維度（水平方向長(zhǎng)度）由滑動(dòng)時(shí)間窗的寬度決定；而 DMD 所能提取的最大模態(tài)數(shù)（即特征模態(tài)數(shù)）受限于矩陣X兩個(gè)維度中的較小者。由于 EEG 數(shù)據(jù)通常具有時(shí)間采樣密集而空間采樣稀疏（通道數(shù)有限）的特點(diǎn)，該上限通常由 EEG 通道數(shù)所制約。因此，構(gòu)造增廣數(shù)據(jù)矩陣可有效提升可獲得的 DMD 模態(tài)數(shù)量，從而更充分地刻畫所研究的動(dòng)力學(xué)行為。只要各時(shí)間平移副本所對(duì)應(yīng)的時(shí)間足夠接近、其動(dòng)力學(xué)可用同一算子A描述，該增廣策略即具合理性。

關(guān)于 Koopman 理論的綜述性介紹，以及我們將其應(yīng)用于癲癇 EEG 記錄的具體細(xì)節(jié)，參見補(bǔ)充材料（SI）。

2.3 絕熱演化相干振蕩的提取
DMD 算法可在選定的時(shí)間窗內(nèi)識(shí)別出主導(dǎo)的相干振蕩模態(tài)；但其中僅有一部分模態(tài)能在更長(zhǎng)時(shí)間尺度上持續(xù)存在。為識(shí)別致癇網(wǎng)絡(luò)中最持久的相干振蕩，我們追蹤了 DMD 模態(tài)的演化軌跡，并篩選出滿足以下條件的模態(tài)：其頻率變化

足夠緩慢——即最穩(wěn)定的模態(tài)。

一旦識(shí)別出這些最穩(wěn)定的 DMD 模態(tài)，即可據(jù)此定義致癇網(wǎng)絡(luò)中有效的、長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)的振蕩模態(tài)（圖 1b）：

• 有效頻率取自頻率分布的峰值；
• 有效振幅與相位則由對(duì)應(yīng)聯(lián)合概率密度函數(shù)的峰值確定。該密度函數(shù)通過(guò)對(duì)所有時(shí)間窗下的 DMD 模態(tài)集合，采用非參數(shù)高斯核密度估計(jì)（由 Python 的scipy.stats庫(kù)實(shí)現(xiàn)）進(jìn)行估計(jì)而得。

關(guān)于識(shí)別致癇網(wǎng)絡(luò)中個(gè)性化持久振蕩的算法細(xì)節(jié)，請(qǐng)見下文。

2.3.1 基于 DMD 模態(tài)的穩(wěn)定相干振蕩
DMD 算法可在所選數(shù)據(jù)矩陣定義的時(shí)間窗內(nèi)識(shí)別出主導(dǎo)的相干振蕩模態(tài)。然而，此類時(shí)間窗的長(zhǎng)度受到限制：若選取過(guò)長(zhǎng)的時(shí)間窗，則會(huì)進(jìn)一步增大時(shí)間點(diǎn)數(shù)量 n n，進(jìn)而需提高堆疊層數(shù) h h 以避免矩陣兩個(gè)維度嚴(yán)重失配（見前文）。而高堆疊層數(shù)意味著隱含假設(shè)——該較長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)的動(dòng)力學(xué)足夠平穩(wěn)，可被同一算子A有效近似；此假設(shè)在 EEG 記錄中極易被違背（因 EEG 具有顯著非平穩(wěn)性）。因此，我們選取最小的時(shí)間窗長(zhǎng)度 n n，使其足以覆蓋所有關(guān)注頻段——即取 n = 200 （對(duì)應(yīng) 1 秒時(shí)長(zhǎng)；詳見下文）。對(duì)于每個(gè)時(shí)間窗，我們對(duì)增廣數(shù)據(jù)矩陣應(yīng)用 DMD 算法，提取該窗內(nèi)的單窗（瞬時(shí)）相干模態(tài)。

DMD 模態(tài)反映了致癇網(wǎng)絡(luò)在某一特定長(zhǎng)度（ n n）時(shí)間窗內(nèi)的主導(dǎo)相干振蕩。然而，并非所有識(shí)別出的 DMD 模態(tài)均能表征長(zhǎng)時(shí)間尺度上持續(xù)存在的振蕩——例如，某個(gè)時(shí)間窗內(nèi)偶然出現(xiàn)的強(qiáng)噪聲成分可能短暫掩蓋穩(wěn)定的腦振蕩，導(dǎo)致該窗內(nèi)提取的模態(tài)失真。為識(shí)別致癇網(wǎng)絡(luò)中最持久、最穩(wěn)定的相干振蕩，需考察哪些 DMD 相干模態(tài)在滑動(dòng)時(shí)間窗移動(dòng)過(guò)程中持續(xù)重現(xiàn)。為此，我們追蹤了 DMD 模態(tài)的空間與頻譜輪廓（分別由 DMD 特征向量與特征值決定）的演化軌跡，并僅保留那些變化足夠緩慢（即絕熱演化）的模態(tài)。對(duì)于一個(gè)穩(wěn)定系統(tǒng)（其特征值模長(zhǎng)），其特征值演化速率可通過(guò)頻率變化量

2.3.2 基于高斯核密度估計(jì)的有效特征模態(tài)
一旦篩選出最穩(wěn)定的 DMD 模態(tài)，我們便利用它們來(lái)定義致癇網(wǎng)絡(luò)中有效的、長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)的振蕩模態(tài)。主導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)振蕩模態(tài)的有效頻率由頻率分布的峰值標(biāo)示（圖 1a、b，右側(cè)面板）；而其有效空間輪廓（即振幅與相位分布）則通過(guò)對(duì)所有已識(shí)別的長(zhǎng)時(shí)連續(xù)振蕩模態(tài)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總獲得。每個(gè) DMD 模態(tài)的空間特性編碼于一個(gè)復(fù)特征向量中：

2.4 模型提取與驗(yàn)證

DMD 特征值、特征向量以及相應(yīng)的動(dòng)力學(xué)連接矩陣A，被用于定義每個(gè)時(shí)間窗內(nèi)致癇網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)的模型。此外，還應(yīng)用了 Broyden–Fletcher–Goldfarb–Shanno (BFGS) 算法，以尋找能最優(yōu)復(fù)現(xiàn)所測(cè)記錄局部頻譜特性的邊界條件。

EEG 驅(qū)動(dòng)模型的可靠性通過(guò)結(jié)構(gòu)相似性指數(shù)（SSIM）和分類指標(biāo)（包括準(zhǔn)確率及受試者工作特征曲線下面積 AUC）進(jìn)行了系統(tǒng)性評(píng)估。

2.4.1 結(jié)構(gòu)相似性指數(shù) (SSIM)

SSIM 用于評(píng)估實(shí)測(cè) EEG 數(shù)據(jù)與建模 EEG 數(shù)據(jù)的局部頻譜特性與連接特性。對(duì)于頻譜分析，SSIM 在兩種狀態(tài)（Status 與 Resolved）下，針對(duì)所有實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)與建模數(shù)據(jù)組合的功率譜密度 (PSD) 矩陣進(jìn)行計(jì)算。對(duì)于連接性分析，SSIM 則在所有頻段上，針對(duì)去偏加權(quán)相位滯后指數(shù) (dwPLI) 矩陣進(jìn)行計(jì)算。SSIM 量化兩個(gè)矩陣間的相似性，其值為 1 表示完全一致。為評(píng)估統(tǒng)計(jì)顯著性，對(duì)每個(gè) SSIM 元素均使用通道級(jí)置換檢驗(yàn)計(jì)算 p 值：對(duì)每組兩兩比較，標(biāo)簽隨機(jī)打亂 N = 1000 次，生成隨機(jī)條件下 SSIM 值的零分布。給定 SSIM 元素的 p 值定義為：在置換得到的 SSIM 值中，大于或等于觀測(cè)到的 SSIM 值的比例。經(jīng) Bonferroni 校正后（針對(duì) Status 和 Resolved 狀態(tài)下實(shí)測(cè)與建模數(shù)據(jù)間共 6 組兩兩比較），保留 p ≤ 0.05 / 6的元素，而無(wú)顯著性的元素則在 SSIM 圖中被遮蔽。

2.4.2 分類指標(biāo)

采用二元邏輯回歸對(duì) PSD 和 dwPLI 矩陣進(jìn)行分類，將其劃分為 Status 與 Resolved 兩種狀態(tài)。模型在所有實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)與建模數(shù)據(jù)的組合上進(jìn)行訓(xùn)練與測(cè)試（即：訓(xùn)練實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)-測(cè)試實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)、訓(xùn)練實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)-測(cè)試建模數(shù)據(jù)、訓(xùn)練建模數(shù)據(jù)-測(cè)試實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)、訓(xùn)練建模數(shù)據(jù)-測(cè)試建模數(shù)據(jù)），以確保對(duì)分類性能進(jìn)行全面評(píng)估。準(zhǔn)確率計(jì)算為正確分類樣本的比例，反映分類器區(qū)分兩種狀態(tài)的能力。ROC-AUC 用于量化分類器正確排序預(yù)測(cè)結(jié)果的能力。每個(gè)訓(xùn)練-測(cè)試組合的分類指標(biāo)均通過(guò) 10 折交叉驗(yàn)證獲得，以保證結(jié)果的穩(wěn)健性。置信區(qū)間基于 N = 10000 次自助抽樣（bootstrapped）分布計(jì)算得出。需注意的是，基于 SSIM 的連接性準(zhǔn)確性評(píng)估是在 dwPLI 矩陣上進(jìn)行的——該過(guò)程在去偏過(guò)程中天然整合了所有時(shí)間片段的數(shù)值；相比之下，基于分類器的統(tǒng)計(jì)驗(yàn)證則利用未經(jīng)去偏的 wPLI 矩陣，允許從單個(gè)時(shí)間片段中推導(dǎo)出分布。

2.5 建模與分析超參數(shù)

建模與分析流程中部分超參數(shù)的取值，是基于現(xiàn)有文獻(xiàn)和/或明確測(cè)試確定的。這包括信號(hào)預(yù)處理時(shí)的重采樣頻率與其他尺度、動(dòng)態(tài)模態(tài)分解時(shí)的時(shí)間窗長(zhǎng)度、連續(xù)相干振蕩的提取以及模型優(yōu)化等步驟。有關(guān)這些超參數(shù)的具體取值，請(qǐng)參見補(bǔ)充材料（SI）。

3. 結(jié)果
3.1 穩(wěn)健相干振蕩的識(shí)別

局部頻譜方法（如電極特異性的功率譜密度）可揭示特定動(dòng)力學(xué)過(guò)程功率隨頻率變化的特征，但無(wú)法反映該功率在空間上是否具有相干性。另一方面，當(dāng)研究致癇網(wǎng)絡(luò)及其內(nèi)部振蕩的動(dòng)力學(xué)時(shí)，連接性特征至關(guān)重要——這也推動(dòng)了大量連接性與交互性度量方法的發(fā)展，并將其納入 EEG 分析之中（Cliff 等，2023）。然而，如何從局部功率與連接性度量中提取出可解釋的動(dòng)力學(xué)模型，仍是長(zhǎng)期存在的挑戰(zhàn)。

我們所開發(fā)的方法可直接從某一時(shí)刻記錄的 EEG 數(shù)據(jù)中識(shí)別出最持久的相干振蕩（圖 1a）。該方法基于三者的結(jié)合：
（i）一種擴(kuò)展的動(dòng)態(tài)模態(tài)分解（DMD）算法（Brunton 等，2016a；S. L. Brunton 等，2021）；
（ii）Koopman 算子理論的一個(gè)實(shí)例（S. L. Brunton 等，2021）；
（iii）對(duì)絕熱演化理論（adiabatic evolution theory；Joye & Pfister，1994）的適應(yīng)性改進(jìn)（詳見“方法”部分）。

由 DMD 算法自動(dòng)識(shí)別出的相干振蕩，通過(guò)滑動(dòng)時(shí)間窗被追蹤其演化過(guò)程；僅當(dāng)振蕩的頻率與空間輪廓足夠穩(wěn)定時(shí)，才被判定為具有生理意義（基礎(chǔ)算法與原理細(xì)節(jié)參見“方法”部分）。與標(biāo)準(zhǔn)頻譜估計(jì)不同，本方法可有效區(qū)分 EEG 動(dòng)力學(xué)中穩(wěn)健的相干振蕩與功率譜中偶然出現(xiàn)的噪聲貢獻(xiàn)，從而準(zhǔn)確識(shí)別出基礎(chǔ)性的腦振蕩（圖 1b）。這些振蕩的屬性及其動(dòng)力學(xué)相互作用完全由數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)獲得，可用于構(gòu)建患者特異的、可解釋的核心 EEG 動(dòng)力學(xué)模型（圖 1c），并進(jìn)一步模擬其與外部刺激源的相互作用（圖 1d–f）。

我們?yōu)槊课换颊?、每種腦狀態(tài)（Status 與 Resolved）分別提取了穩(wěn)健相干振蕩的時(shí)程演化（圖 2a, b；另見補(bǔ)充材料 SI）。在所有時(shí)間段（epochs）中，相干振蕩相對(duì)出現(xiàn)頻次的頻率分布（圖 2a, b，右側(cè)面板）被用于確定致癇網(wǎng)絡(luò)中存在顯著相干振蕩的頻率。正如癲癇持續(xù)狀態(tài)（以顯著慢波活動(dòng)與癲癇樣放電為特征；Trinka & Leitinger, 2015）所預(yù)期的那樣，相干模態(tài)的相對(duì)出現(xiàn)頻次在極低頻段（δ 頻帶）呈現(xiàn)一個(gè)顯著更高的主峰；而在 α 頻帶以上出現(xiàn)的較小局部峰值，僅在病理狀態(tài)緩解（Resolved）后才顯現(xiàn)。

確定顯著相干振蕩的頻率后，我們進(jìn)一步分析其空間輪廓，即其振幅與相位在頭皮上的分布特征（圖 2c, d）：

• 振幅分布中高幅值區(qū)域用于識(shí)別 EEG 動(dòng)力學(xué)中持續(xù)表現(xiàn)出強(qiáng)相干振蕩的腦區(qū)；
• 相位分布則揭示當(dāng)前強(qiáng)振蕩動(dòng)力學(xué)的相對(duì)相位關(guān)系。需注意的是，即使在某一頻率上存在高度相干的振蕩，其不同區(qū)域之間仍可能保持穩(wěn)定的相位偏移：在相位地形圖中，零相位同步的動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)為頭皮上顏色均一的區(qū)域；而顏色的漸變則對(duì)應(yīng)于持續(xù)存在的相位偏移（在相位分析中，僅有相對(duì)差異具有生理意義）。當(dāng)試圖通過(guò)（共振式）刺激干預(yù)振蕩網(wǎng)絡(luò)時(shí)，此類相位偏移可能至關(guān)重要。

3.2 網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)的生成式耦合振蕩器模型

我們的下一步目標(biāo)是構(gòu)建與前述振蕩相對(duì)應(yīng)的個(gè)體化有效腦動(dòng)力學(xué)模型（圖 1c）。針對(duì)每個(gè)滑動(dòng)時(shí)間窗，我們提取了一個(gè)由耦合振蕩器組成的模型——這些振蕩器通過(guò)擴(kuò)展的 DMD 流程為每個(gè)具體病例算法式地識(shí)別得出（圖 1c；參見“方法”部分）。該生成式模型成功復(fù)現(xiàn)了 EEG 動(dòng)力學(xué)的關(guān)鍵特性，包括局部頻譜成分、腦區(qū)間同步性以及振幅變化（圖 3a, b）。尤為關(guān)鍵的是，得益于其振蕩本質(zhì)及所用數(shù)據(jù)的穩(wěn)態(tài)特性，該模型在某一時(shí)間窗上擬合所得的動(dòng)力學(xué)，亦可有效外推至后續(xù)時(shí)間點(diǎn)（圖 3a, b 中，擬合區(qū)與外推區(qū)由垂直虛線分隔）。正因具備此性質(zhì)，該模型后續(xù)可用于探查網(wǎng)絡(luò)在接受外部干預(yù)時(shí)的響應(yīng)特性（圖 1d）。

為系統(tǒng)評(píng)估 EEG 驅(qū)動(dòng)模型的可靠性，我們比較了兩種腦狀態(tài)下所有實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)與建模數(shù)據(jù)兩兩組合之間的局部頻譜特性與連接特性的標(biāo)準(zhǔn)度量指標(biāo)。

• 局部頻譜一致性通過(guò)功率譜密度（PSD）的時(shí)間平均結(jié)構(gòu)相似性指數(shù)（SSIM）進(jìn)行評(píng)估（圖 3c；詳見“方法”與補(bǔ)充材料 SI）。所得 SSIM 矩陣呈現(xiàn)出清晰的塊對(duì)角結(jié)構(gòu)：同一狀態(tài)內(nèi)相似性極強(qiáng)（SSIMPSD > 0.9），而狀態(tài)間相似性顯著更弱（SSIMPSD < 0.5）——圖 3c（左）中 SSIM 矩陣的兩個(gè)非對(duì)角塊近似均勻著色，正反映了這一點(diǎn)。直觀而言，這意味著不同腦狀態(tài)的 PSD 矩陣本身相似度較低，而模型對(duì)此差異實(shí)現(xiàn)了良好復(fù)現(xiàn)。進(jìn)一步采用基于時(shí)間段（epoch）的 PSD 矩陣進(jìn)行二元邏輯回歸分類，在所有實(shí)測(cè)與建模數(shù)據(jù)組合間進(jìn)行交叉驗(yàn)證評(píng)估，結(jié)果顯示準(zhǔn)確率與 ROC-AUC 均為 1，證實(shí)實(shí)測(cè)與建模所得 PSD 同樣出色地區(qū)分了兩種腦狀態(tài)（圖 3c，右）。
• 建模連接特性的可靠性則通過(guò)五個(gè)頻段上去偏加權(quán)相位滯后指數(shù)（dwPLI）的 SSIM 進(jìn)行評(píng)估（圖 3d，左）。在低頻段（δ、θ、α），SSIM 矩陣同樣呈現(xiàn)明顯的塊對(duì)角結(jié)構(gòu)，表明模型有效捕獲了這些頻段內(nèi)相干的連接模式；而在高頻段（β、γ），塊對(duì)角結(jié)構(gòu)則較弱，反映出該頻段內(nèi)缺乏清晰、可被模型靶向的相干振蕩。盡管如此，基于時(shí)間段級(jí)加權(quán)相位滯后指數(shù)（wPLI）的分類任務(wù)仍獲得始終較高的準(zhǔn)確率與 ROC-AUC 值（圖 3d，右），證明模型在所有具有生理意義的頻段中均成功捕捉并區(qū)分了關(guān)鍵的連接模式。

4. 討論

本研究旨在發(fā)展基于 EEG 的個(gè)性化方法學(xué)，以深化對(duì)腦動(dòng)力學(xué)的理解與預(yù)測(cè)能力。我們通過(guò)將其應(yīng)用于癲癇持續(xù)狀態(tài)（一種表現(xiàn)為持續(xù)性癲癇發(fā)作、危及生命的急癥）的 EEG 記錄，驗(yàn)證了這些方法的實(shí)用性——該病癥凸顯了深入機(jī)制探索與創(chuàng)新治療手段的迫切需求。通過(guò)將 EEG 分析與計(jì)算模型相整合，我們的方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)腦動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)表征：不僅能量化神經(jīng)振蕩的局部頻譜與連接特性，更能深入揭示其背后的動(dòng)力學(xué)機(jī)制。這種雙重優(yōu)勢(shì)有望促成兼具患者特異性與臨床/神經(jīng)科學(xué)理論可解釋性的定制化治療策略。

癲癇在癥狀學(xué)、病因?qū)W、表型及基因型等方面具有顯著異質(zhì)性。然而，標(biāo)準(zhǔn)臨床與科研路徑在診斷與治療中往往忽視了這些差異。直至近期，“個(gè)體化醫(yī)學(xué)”才開始緩慢進(jìn)入癲癇領(lǐng)域，推動(dòng)基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的藥物與手術(shù)治療方案的定制（Jehi, 2023；Jirsa 等, 2017；Lhatoo 等, 2020；Nabbout & Kuchenbuch, 2020；Steriade, 2022）。新型患者特異性療法與方法的發(fā)展動(dòng)力，正源于藥物難治性癲癇的高發(fā)生率（Devinsky 等, 2018）。然而，癲癇患者屬于脆弱人群，因此對(duì)新技術(shù)與新方法的應(yīng)用必須審慎：理想的方法應(yīng)能統(tǒng)一對(duì)腦動(dòng)力學(xué)的個(gè)性化定量表征與預(yù)測(cè)能力，并使其結(jié)果可在標(biāo)準(zhǔn)臨床與神經(jīng)科學(xué)理論框架內(nèi)獲得合理解釋——尤其是關(guān)于神經(jīng)振蕩（Engel 等, 2001；Fries, 2015；Keitel 等, 2022）的解釋：這些振蕩在腦網(wǎng)絡(luò)中傳播，在疾病狀態(tài)下發(fā)生病理性改變，并可被新型療法所調(diào)控。

腦動(dòng)力學(xué)通常通過(guò) EEG 分析進(jìn)行表征，此類分析可精確量化網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)的局部頻譜與連接特性（Das 等, 2023）。這些分析在“完全由 EEG 數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)”的意義上是完全個(gè)性化的；但其結(jié)果無(wú)法提供對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)中潛在動(dòng)力學(xué)機(jī)制的直觀理解。另一方面，我們對(duì)腦動(dòng)力學(xué)及其調(diào)控療法的大部分認(rèn)識(shí)，恰恰建立在對(duì)神經(jīng)振蕩及其動(dòng)力學(xué)機(jī)制的有效模型之上——例如，θ 振蕩在癲癇中的作用（Roliz & Kothare, 2023），或經(jīng)顱交流電刺激（tACS）中振蕩夾帶（entrainment）的機(jī)制（Johnson 等, 2020；Krause 等, 2023；Liu 等, 2018）。標(biāo)準(zhǔn) EEG 分析往往難以在個(gè)性化結(jié)果與其本應(yīng)表征或預(yù)測(cè)的動(dòng)力學(xué)之間建立清晰聯(lián)系，即其輸出常常難以在標(biāo)準(zhǔn)臨床或神經(jīng)科學(xué)理論中獲得直接闡釋。

在本研究的第一部分，我們證明：對(duì)局部頻譜與連接特性的表征，可同步產(chǎn)出腦網(wǎng)絡(luò)中對(duì)應(yīng)的神經(jīng)振蕩，并為進(jìn)一步構(gòu)建底層網(wǎng)絡(luò)的綜合動(dòng)力學(xué)模型提供明確路徑。該算法完全數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)、直接基于 EEG 記錄，使我們得以完全規(guī)避對(duì)解剖與功能連接的普適性假設(shè)，從而保留對(duì)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)的客觀定量刻畫。通過(guò)算法自動(dòng)區(qū)分穩(wěn)健的相干振蕩與功率譜中偶然的噪聲貢獻(xiàn)，我們成功識(shí)別出了患者特異、狀態(tài)特異的基礎(chǔ)性腦振蕩。

當(dāng)需個(gè)性化建模時(shí)，現(xiàn)有方法多依賴機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）模型（Kerr & McFarlane, 2023；Wang 等, 2024）。ML 模型雖可對(duì)建模動(dòng)力學(xué)提供精確近似與預(yù)測(cè)，但多為“黑箱”性質(zhì)，缺乏明確解釋。可解釋性缺失是 ML 模型在技術(shù)與社會(huì)各領(lǐng)域（Adadi & Berrada, 2018；Jirsa 等, 2017）的共性難題，嚴(yán)重制約其在臨床場(chǎng)景（透明性與可靠性至關(guān)重要）的應(yīng)用。另一可行替代方案是生物學(xué)啟發(fā)模型（Jirsa 等, 2017），但因其構(gòu)建于微觀細(xì)節(jié)之上，（i）往往計(jì)算成本高昂；（ii）與臨床實(shí)踐中更為宏觀的“振蕩視角”難以直接對(duì)接——這些局限顯著阻礙了其臨床落地。

在本研究的第二部分，我們展示了如何構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型，使其能同時(shí)滿足：
（i）精確復(fù)現(xiàn)EEG 動(dòng)力學(xué)中具有臨床意義的個(gè)性化特征（頻譜分布、腦區(qū)間同步性、不同通道與狀態(tài)間的振幅變化）；
（ii）產(chǎn)出腦網(wǎng)絡(luò)振蕩的有效運(yùn)動(dòng)方程（編碼于動(dòng)力學(xué)連接矩陣中），從而可在現(xiàn)有神經(jīng)振蕩理論框架下予以解釋。

在結(jié)尾前，我們指出當(dāng)前方法的局限性及未來(lái)臨床應(yīng)用的拓展方向：

• 所依賴的 Koopman 算子理論雖提供了瞬時(shí)動(dòng)力學(xué)的有效線性表示，絕熱追蹤亦假設(shè)緩慢演化的模態(tài)可由單一頻率局部表征，但該方法可能無(wú)法完全捕捉由腦內(nèi)交互、感覺-運(yùn)動(dòng)反饋或外部刺激引發(fā)的復(fù)雜非線性時(shí)序結(jié)構(gòu)。未來(lái)方向可包括：納入顯式包含非線性項(xiàng)的 Koopman 算法新擴(kuò)展（Brunton 等, 2016b, 2021；Kalur 等, 2023）；結(jié)合Higuchi 分形維數(shù)（Higuchi, 1988）刻畫局部動(dòng)力學(xué)，或采用Fréchet 距離（Fréchet, 1957）與歸一化壓縮距離（Bennett 等, 1998）表征連接動(dòng)態(tài)；以及采用更精細(xì)的時(shí)序特征追蹤振蕩模態(tài)演化。
• 本研究模型驗(yàn)證基于院內(nèi)患者數(shù)據(jù)集，可能未能充分涵蓋外部人群的變異性。未來(lái)需在獨(dú)立數(shù)據(jù)集上測(cè)試模型，以進(jìn)一步評(píng)估其穩(wěn)健性與泛化能力。
• 當(dāng)前建模范式計(jì)算開銷較大（單個(gè)數(shù)據(jù)集結(jié)果產(chǎn)出約需一天時(shí)間），但速度優(yōu)化并非本研究重點(diǎn)。值得注意的是，該方法天然具備并行性——各時(shí)間窗可獨(dú)立處理，非常適合現(xiàn)代計(jì)算架構(gòu)高效執(zhí)行。未來(lái)工作應(yīng)聚焦于通過(guò)并行化、臨床-計(jì)算硬件深度整合及建模超參數(shù)優(yōu)化，提升計(jì)算效率，以支持實(shí)時(shí)臨床應(yīng)用

就臨床應(yīng)用前景而言，兩條路徑尤為可期：

1. 漸進(jìn)演化型腦狀態(tài)（如局灶性癲癇中相干振蕩的擴(kuò)散與傳播）：此時(shí) EEG 動(dòng)力學(xué)無(wú)法近似為穩(wěn)態(tài)。所提方法可識(shí)別穩(wěn)健相干振蕩，以定量評(píng)估腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)的演化過(guò)程。例如，在癲癇患者術(shù)前評(píng)估的顱內(nèi)記錄中，該方法可同時(shí)建模致癇區(qū)內(nèi)部及大尺度網(wǎng)絡(luò)中的發(fā)作相關(guān)動(dòng)力學(xué)；通過(guò)追蹤相干振蕩空間輪廓與相位的時(shí)變特性（如本研究第一部分所示），可更深入理解發(fā)作活動(dòng)如何傳播并與致癇區(qū)交互，從而為手術(shù)策略提供更全面的病理網(wǎng)絡(luò)認(rèn)知。
2. 突變型腦狀態(tài)（如癲癇持續(xù)狀態(tài)及其終止、全面性癲癇的發(fā)作起始、局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作）：此時(shí)動(dòng)力學(xué)?？山茷?strong>突變的穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)換。這使得對(duì)各穩(wěn)態(tài)構(gòu)建有效模型成為可能，進(jìn)而揭示相應(yīng)主導(dǎo)性腦特異相干振蕩的時(shí)空特性（如本研究第一部分所示）。進(jìn)一步，若將外部腦刺激納入所構(gòu)建的腦模型（可結(jié)合上述擴(kuò)展），將有望發(fā)展出生成式 EEG 驅(qū)動(dòng)模型（基于本研究第二部分成果），用于計(jì)算機(jī)仿真測(cè)試與優(yōu)化神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，如：

• 經(jīng)顱交流電刺激（tACS；Fr?hlich, 2015；Polanía 等, 2018）
• 時(shí)序干涉刺激（TIS；Grossman, 2018）
• 腦深部刺激（DBS；Lozano 等, 2019；Ryvlin 等, 2021）終極目標(biāo)是識(shí)別能有效驅(qū)動(dòng)腦狀態(tài)從病理性健康態(tài)轉(zhuǎn)變的刺激參數(shù)。

最后，該方法亦可拓展至癲癇以外領(lǐng)域：例如，在代謝性、缺氧性或中毒性腦病中出現(xiàn)的交替性穩(wěn)態(tài) EEG 模式，亦可用本框架建模，以定量評(píng)估病情嚴(yán)重度或病因，并將其振蕩特征與癲癇狀態(tài)相鑒別。

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