2025年11月28日，來自來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所、國家食品藥物控制研究所等多家機(jī)構(gòu)的聯(lián)合團(tuán)隊在Nature Communications期刊上發(fā)表題為《Dominant substitutions underlying the antigenic evolution of H5 influenza virus》的研究論文。該研究構(gòu)建了涵蓋H5型流感病毒整個進(jìn)化歷程的綜合抗原圖譜，揭示了其不同于H1N1和H3N2亞型的非線性的抗原進(jìn)化模式，并鑒定出導(dǎo)致抗原簇轉(zhuǎn)變的六個關(guān)鍵氨基酸位點及其兩種突變模式。之后評估了現(xiàn)有疫苗對當(dāng)前流行株的保護(hù)效果，識別高溢出風(fēng)險分支。

主要內(nèi)容與結(jié)果

（1）構(gòu)建病毒資源庫與免疫血清庫并繪制抗原圖譜

研究團(tuán)隊首先系統(tǒng)性地篩選了135株具有代表性的H5型流感病毒，構(gòu)建了一個覆蓋其完整進(jìn)化史的假病毒庫；同時使用28株疫苗株免疫豚鼠，制備了對應(yīng)的免疫血清庫。隨后進(jìn)行了大規(guī)模的中和實驗，通過對中和數(shù)據(jù)的降維與可視化分析，首次繪制出H5病毒的全局抗原圖譜，并明確將其劃分為三個互不交叉中和的抗原簇：祖先簇、2.3.4.4*簇和2.3.4.4h簇。

（2）對比抗原與遺傳進(jìn)化路徑

在構(gòu)建抗原圖譜的同時，研究團(tuán)隊基于病毒HA蛋白的氨基酸序列構(gòu)建了遺傳圖譜。通過二者對比，發(fā)現(xiàn)病毒的抗原進(jìn)化與遺傳進(jìn)化并不同步—遺傳距離最遠(yuǎn)的2.3.4.4h簇，其抗原性反而比中間的2.3.4.4*簇更接近祖先簇，以此揭示了非線性的抗原進(jìn)化模式。

（3）鑒定關(guān)鍵氨基酸位點，進(jìn)行功能驗證，并解析其進(jìn)化模式與結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

為闡明上述現(xiàn)象的分子機(jī)制，研究通過序列比對鑒定出六個關(guān)鍵氨基酸位點，分別為第88、131、139、199、205、289位。隨后運用定點突變技術(shù)，分別將這些位點的突變（單獨或組合）引入假病毒，并進(jìn)行雙向中和實驗。結(jié)果表明這些位點的變化會引起抗原簇的轉(zhuǎn)變，從而證實了它們的主導(dǎo)作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這六個關(guān)鍵位點呈現(xiàn)出兩種不同的進(jìn)化模式：第88、199、205位為持續(xù)性突變，而第131、139、289位則為回復(fù)性突變。因此得出后者的“回溯”導(dǎo)致了2.3.4.4h簇的抗原性向祖先回歸。研究人員將這些位點映射到HA蛋白的三維結(jié)構(gòu)模型上，發(fā)現(xiàn)它們分布在多個已知的抗原表位上，印證了這些位點的改變會直接影響病毒被抗體識別和中和的能力。

（4）評估疫苗效力與公共衛(wèi)生風(fēng)險

研究團(tuán)隊利用建立的實驗體系評估了現(xiàn)有儲備疫苗對當(dāng)前流行株的中和能力，證實了部分疫苗株的有效性，如候選疫苗株AS20C和R21，以及新發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)越免疫原性的TE24毒株等。同時結(jié)合流行病學(xué)數(shù)據(jù)，指出2.3.2.1a、2.3.2.1c和2.3.4.4h等分支雖然總流行度不高，但具有較高的人間感染比例，是需要重點關(guān)注的高風(fēng)險分支。

原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-025-65730-y

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