編輯丨王多魚

排版丨水成文

蛋白質(zhì)是生命的基石，從催化化學(xué)反應(yīng)到傳遞細(xì)胞信號，幾乎參與了所有生命過程。長期以來，科學(xué)家們主要通過實(shí)驗(yàn)方法確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但這種方法成本高昂且通常只能獲得少數(shù)靜態(tài)結(jié)構(gòu)。

隨著人工智能（AI）的突破，特別是AlphaFold2的出現(xiàn)，讓僅依賴蛋白質(zhì)的氨基酸序列準(zhǔn)確預(yù)測蛋白質(zhì)的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)成為可能。然而，這些 AI 模型主要預(yù)測的是蛋白質(zhì)最穩(wěn)定的單一構(gòu)象，就像只給一個人拍了一張標(biāo)準(zhǔn)證件照。

實(shí)際上，蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)是動態(tài)變化的，它們在不同構(gòu)象狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，這種靈活性對它們的功能至關(guān)重要。例如，酶在與底物結(jié)合時會改變形狀，受體蛋白在傳遞信號時會切換構(gòu)象。因此，要全面捕捉蛋白質(zhì)的構(gòu)象全貌及其動態(tài)靈活性，仍頗具挑戰(zhàn)性。

2026 年 2 月 25 日，華東理工大學(xué)藥學(xué)院/華東師范大學(xué)藥學(xué)院/人工智能新藥創(chuàng)智中心李洪林團(tuán)隊(duì)、華東師范大學(xué)計算機(jī)學(xué)院張凱團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院張捷團(tuán)隊(duì)合作（王保利、王成林、陳勁楊為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Machine Intelligence上發(fā)表了題為：Conditional diffusion with locality-aware modal alignment for generating diverse protein conformational ensembles 的研究論文。

該研究開發(fā)了一個 AI 模型——模態(tài)對齊條件擴(kuò)散模型（Mac-Diff），用于生成未知蛋白質(zhì)的構(gòu)象集合。Mac-Diff的核心是一個注意力模塊，該模塊通過實(shí)施精妙的局部感知對齊機(jī)制，在條件視圖（蛋白質(zhì)序列）與目標(biāo)視圖（殘基對幾何結(jié)構(gòu)）之間建立關(guān)聯(lián)，從而計算出高度語境化的特征以實(shí)現(xiàn)有效的結(jié)構(gòu)去噪與生成。此外，Mac-Diff 利用來自 ESM-2 等蛋白質(zhì)語言模型的語義豐富序列嵌入來強(qiáng)化蛋白質(zhì)序列條件，該條件完整捕獲了進(jìn)化、結(jié)構(gòu)和功能信息。Mac-Diff 在生成逼真且多樣化的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面展現(xiàn)出顯著成效：成功復(fù)原了快速折疊蛋白質(zhì)的構(gòu)象分布，捕捉到僅在長程分子動力學(xué)模擬軌跡中觀測到的多個亞穩(wěn)態(tài)構(gòu)象，并高效預(yù)測了變構(gòu)蛋白的替代構(gòu)象。

這項(xiàng)研究讓蛋白質(zhì)從單一靜態(tài)結(jié)構(gòu)走向多元動態(tài)集合，為增進(jìn)蛋白質(zhì)動力學(xué)和結(jié)構(gòu)變異性認(rèn)知提供了重要工具，對結(jié)構(gòu)生物學(xué)、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計及蛋白質(zhì)工程具有廣泛影響。

Mac-Diff：讓蛋白質(zhì)“動起來”

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個名為“模態(tài)對齊條件擴(kuò)散”（modal-aligned conditional diffusion，Mac-Diff）的新方法。

這項(xiàng)研究的關(guān)鍵在于，Mac-Diff能夠生成給定蛋白質(zhì)序列的多種可能構(gòu)象，形成一個完整的“構(gòu)象集合”，而不僅僅是單一結(jié)構(gòu)。

Mac-Diff的核心創(chuàng)新是一種稱為“局部感知模態(tài)對齊注意力”（locality-aware modal alignment attention，LAMA-attention）的機(jī)制。簡單來說，這個機(jī)制就像一位精準(zhǔn)的翻譯官，在蛋白質(zhì)的氨基酸序列（條件視圖）和三維結(jié)構(gòu)（目標(biāo)視圖）之間建立精細(xì)的對應(yīng)關(guān)系。

與傳統(tǒng)的文本到圖像生成任務(wù)中松散的像素-詞語對齊不同，LAMA-attention 強(qiáng)制每個氨基酸殘基只關(guān)注其最可能相互作用的鄰近殘基，從而在序列和結(jié)構(gòu)之間建立物理上更精確的對齊。

技術(shù)突破：從蛋白質(zhì)語言中讀懂結(jié)構(gòu)密碼

Mac-Diff的另一個關(guān)鍵特點(diǎn)是它使用了蛋白質(zhì)語言模型（例如 ESM-2）來獲取蛋白質(zhì)序列的初始表示作為條件輸入。這些模型通過無監(jiān)督的掩碼語言建模在大量蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)上訓(xùn)練，能夠捕捉從進(jìn)化模式、結(jié)構(gòu)基序到功能特性的廣泛信息。

這種語義豐富的序列表示作為條件，為生成多樣化的蛋白質(zhì)構(gòu)象提供了強(qiáng)大的基礎(chǔ)。相比之下，許多現(xiàn)有方法依賴于結(jié)構(gòu)預(yù)測模型（例如 AlphaFold2）的序列嵌入，而這些模型在默認(rèn)設(shè)置下傾向于預(yù)測單一主導(dǎo)結(jié)構(gòu)。

Mac-Diff的架構(gòu)基于分?jǐn)?shù)擴(kuò)散模型，采用 U-Net 結(jié)構(gòu)，包含五個下采樣/上采樣階段。每個階段都有一個 ResNet 塊來整合時間步嵌入和氨基酸殘基對表示，以及一個 Transformer 塊，通過自注意力和 LAMA-attention 更新氨基酸殘基對表示。

Mac-Diff 架構(gòu)概述

性能驗(yàn)證：超越現(xiàn)有方法的卓越表現(xiàn)

研究團(tuán)隊(duì)對Mac-Diff進(jìn)行了全面評估，使用了精心策劃的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和廣泛使用的公共基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集。評估分為兩個互補(bǔ)的任務(wù)類別：恢復(fù)構(gòu)象集合的底層分布和預(yù)測蛋白質(zhì)的替代構(gòu)象。

在快速折疊蛋白質(zhì)基準(zhǔn)測試中，Mac-Diff在恢復(fù)構(gòu)象分布方面表現(xiàn)出色。與現(xiàn)有的擴(kuò)散和流基模型相比，Mac-Diff 在三個關(guān)鍵指標(biāo)上均取得了競爭優(yōu)勢：成對 Cα 原子距離分布的 Jensen-Shannon（JS）散度降低了約 18%，回轉(zhuǎn)半徑分布降低了 22%，基于時間滯后獨(dú)立成分分析（TICA）的 JS 散度降低了 5%。

特別值得注意的是，Mac-Diff 在多樣性和保真度之間取得了良好平衡。評估顯示，Mac-Diff 生成的構(gòu)象既保持了高度的結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確性，又展現(xiàn)了豐富的多樣性，在 12 個測試蛋白質(zhì)中的平均得分最高。

實(shí)際應(yīng)用：從理論到實(shí)踐的跨越

Mac-Diff不僅能夠恢復(fù)快速折疊蛋白質(zhì)的構(gòu)象分布，還能預(yù)測具有潛在生物學(xué)相關(guān)性的替代構(gòu)象，即使對于訓(xùn)練中未遇到的蛋白質(zhì)也是如此。

例如，該模型成功恢復(fù)了牛胰蛋白酶抑制劑（BPTI）的重要構(gòu)象亞狀態(tài)，這些狀態(tài)僅在 1 毫秒的長時分子動力學(xué)模擬中觀察到。同時，它還預(yù)測了腺苷酸激酶（AdK）的閉合狀態(tài)和開放狀態(tài)，這是一種參與能量代謝的變構(gòu)蛋白。

在效率方面，Mac-Diff 的采樣速度比傳統(tǒng)分子動力學(xué)模擬快約 3000 倍（即超過三個數(shù)量級）。這種速度優(yōu)勢使得大規(guī)模構(gòu)象采樣成為可能，為蛋白質(zhì)動力學(xué)研究提供了強(qiáng)大工具。

未來展望：打開蛋白質(zhì)研究的新大門

Mac-Diff的成功標(biāo)志著蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測從靜態(tài)向動態(tài)的重要轉(zhuǎn)變。這項(xiàng)技術(shù)不僅有助于我們更好地理解蛋白質(zhì)折疊動力學(xué)，還能揭示蛋白質(zhì)序列、結(jié)構(gòu)和功能之間復(fù)雜關(guān)系的奧秘。

在應(yīng)用層面，Mac-Diff 預(yù)測構(gòu)象異質(zhì)性的能力將在基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計和蛋白質(zhì)工程中發(fā)揮重要作用。通過更全面地了解蛋白質(zhì)的可能構(gòu)象，科學(xué)家可以設(shè)計更有效的藥物，開發(fā)具有新功能的蛋白質(zhì)，并深入探索疾病的分子機(jī)制。

隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，像 Mac-Diff 這樣的模型將推動結(jié)構(gòu)生物學(xué)進(jìn)入一個全新時代——蛋白質(zhì)不再被看作靜止的結(jié)構(gòu)，而是被理解為動態(tài)的、多態(tài)的生命機(jī)器。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42256-026-01198-9