造血干細(xì)胞（ hematopoietic stem cell, HSC ）通過(guò)自我更新和多系分化維持機(jī)體終身造血功能。為維持其長(zhǎng)期再生潛能， HSC 必須在生命周期中保持基因組穩(wěn)定性，否則可能導(dǎo)致造血功能障礙甚至惡性血液疾病。哺乳動(dòng)物基因組中廣泛存在的轉(zhuǎn)錄過(guò)程會(huì)產(chǎn)生大量無(wú)功能新生轉(zhuǎn)錄本，進(jìn)而形成 R 環(huán)（ R-loop ） —— 一種由 RNA-DNA 雜合鏈和游離單鏈 DNA 組成的三鏈結(jié)構(gòu)。 R 環(huán)若未被及時(shí)清除，可引發(fā)轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)的 DNA 斷裂，嚴(yán)重威脅 HSC 的基因組穩(wěn)定性和其長(zhǎng)期再生能力。因此，及時(shí)清除無(wú)功能的新生轉(zhuǎn)錄本、預(yù)防 R 環(huán)積累，對(duì)維持 HSCs 功能至關(guān)重要，但其分子機(jī)制尚不明確。

近日， 杭州師范大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院汪虎課題組聯(lián)合同濟(jì)大學(xué)高亞威團(tuán)隊(duì) 、暨南大學(xué)鞠振宇團(tuán)隊(duì)在Cell Reports上發(fā)表了題為Nuclear exosome targeting complexsafeguards hematopoietic stem cell self-renewal and genomic integrity through resolving R loops的研究論文。該研究聚焦于核外切體靶向復(fù)合物（ Nuclear exosome targeting complex ， NEXT ），該復(fù)合物由MTR4、RBM7和ZCCHC8三個(gè)核心亞基組成，能夠識(shí)別并將無(wú)poly(A)尾的非功能新生轉(zhuǎn)錄本導(dǎo)向RNA外切體進(jìn)行降解。該研究揭示，NEXT通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄耦鏈的R環(huán)形成，從而在HSC中扮演基因組守護(hù)者的關(guān)鍵角色。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在多種細(xì)胞中敲低 ZCCHC8 （ NEXT 復(fù)合物的核心支架蛋白）會(huì)導(dǎo)致 R 環(huán)積累、 DNA 損傷加劇和細(xì)胞凋亡增加。為探究其在造血系統(tǒng)中的生理功能，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了造血特異性 Zcchc8 敲除小鼠模型。盡管穩(wěn)態(tài)條件下 Zcchc8 缺陷小鼠的外周血象和短期造血未見(jiàn)異常，但其骨髓中 HSC 的數(shù)量顯著下降，且這些干細(xì)胞在競(jìng)爭(zhēng)性移植實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出明顯的自我更新能力和重建功能受損。進(jìn)一步機(jī)制研究表明， Zcchc8 敲除 HSC 中 的 R 環(huán)水平顯著上升， 并 伴隨 著 DNA 雙鏈斷裂增加和細(xì)胞凋亡加劇。過(guò)表達(dá)可降解 RNA-DNA 雜交鏈的 RNase H1 可有效挽救這些 DNA 損傷表型，證明 R 環(huán)積累是導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定的主要原因。轉(zhuǎn)錄組 測(cè)序 分析亦顯示， Zcchc8 敲除 HSC 中 的 DNA 損傷應(yīng)答與修復(fù)通路基因普遍上調(diào)，提示細(xì)胞正持續(xù)應(yīng)對(duì)未修復(fù) 的 DNA 損傷。

除了在正常造血中的保護(hù)作用，研究還發(fā) 現(xiàn) ZCCHC8 在彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（ DLBCL ）中頻繁高表達(dá)，且其高表達(dá)與患者不良預(yù)后顯著相關(guān)。在 DLBCL 細(xì)胞系中敲低 ZCCHC8 可抑制細(xì)胞增殖、增加 R 環(huán)和 DNA 損傷并促進(jìn)凋亡，而這些效應(yīng)同樣可被 RNase H1 過(guò)表達(dá)所逆轉(zhuǎn)，說(shuō)明 ZCCHC8 通過(guò)調(diào)控 R 環(huán)維持淋巴瘤細(xì)胞的存活。

綜上所述，該研究不僅揭示了 NEXT 復(fù)合物通過(guò)清除 R 環(huán) 以 維護(hù)造血干細(xì)胞基因組穩(wěn)定性和長(zhǎng)期自我更新的新機(jī)制，還發(fā)現(xiàn)其在 DLBCL 中高表達(dá)并與不良臨床 預(yù)后 相關(guān)，為 DLBCL 的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

杭州師范大學(xué)汪虎教授、吳愛(ài)偉 博士 、同濟(jì)大學(xué)高亞威教授、暨南大學(xué)鞠振宇教授為共同通訊作者。 汪虎教授團(tuán)隊(duì)青年教師潘應(yīng)昊、左洪娜為共同第一作者。

原文鏈接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2211-1247(25)01422-6

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。