代謝相關(guān)脂肪性肝?。?MASLD ）是全球高發(fā)的慢性肝病，遺傳因素在其發(fā)病進(jìn)程中扮演關(guān)鍵角色。

近日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（西南醫(yī)院）消化內(nèi)科、全軍消化病研究所、代謝相關(guān)脂肪性肝病醫(yī)學(xué)研究中心柴進(jìn)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄭明華團(tuán)隊(duì)，在Metabolism雜志上 發(fā)表了題為TheSEMA7AN559Ymutation facilitates the development of metabolic dysfunction-associatedsteatoticliver disease by inducing ROS/NLRP3-mediated hepatic cell pyroptosis的研究 論文 。該研究發(fā)現(xiàn)SEMA7AN559Y基因突變是MASLD的新型風(fēng)險(xiǎn)因素，系統(tǒng)闡明其通過(guò)激活ROS/NLRP3介導(dǎo)的肝細(xì)胞焦亡加劇疾病進(jìn)展的分子機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì) 發(fā)現(xiàn) SEMA7A N559Y 基因 突變患者肝臟脂質(zhì) 沉 積和炎癥浸潤(rùn)程度重于野生型患者 ， 為 明確 該突變的致病作用，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 Sema7a N557Y （等效于人 SEMA7A N559Y ） 基因 突變小鼠模型，給予高脂飲食后發(fā)現(xiàn)，突變小鼠出現(xiàn)更嚴(yán)重的肝臟脂肪變性、炎癥反應(yīng)和纖維化，同時(shí)伴隨體重增加、胰島素抵抗加重，血清轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯和總膽固醇水平顯著升高，證實(shí) SEMA7A N559Y 基因 突變可加劇 MASLD 進(jìn)展。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步 研究 揭示了 SEMA7A N559Y 基因 突變加劇 MASLD 的機(jī)制 ：（ 1 ） SEMA7A N559Y 基因 突變?cè)鰪?qiáng) SEMA7A 與整合素 β1 （ ITGB1 ）的結(jié)合能力，激活下游 PI3K/Akt 信號(hào)通路，上調(diào) SREBP1 、 CHREBP 等轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸合成關(guān)鍵酶（ ACC1 、 FASN 、 SCD1 等 ）和轉(zhuǎn)運(yùn)體（ CD36 、 FATP2 、 Caveolin1 等 ）的表達(dá)， 促進(jìn) 肝臟脂質(zhì) 沉積 。 （ 2 ） ITGB1-PI3K/Akt 信號(hào)激活后，誘導(dǎo) NADH 氧化酶（ NOX ）表達(dá)增加，導(dǎo)致活性氧（ ROS ）大量產(chǎn)生。 （ 3 ） 過(guò)量 ROS 激活 NLRP3 炎癥小體，啟動(dòng)肝細(xì)胞焦亡程序，導(dǎo)致 Caspase1 剪切激活，釋放 IL-1β 、 IL-18 等促炎因子，招募炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)激活 TGF-β1/Smad 信號(hào)通路，促進(jìn)肝臟纖維化。該研究鑒定的 SEMA7A N559Y 基因 突變有望成為 MASLD 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的遺傳標(biāo)志物，為疾病早期篩查和預(yù)后判斷提供新 方案 。

原文鏈接：https://metabolismjournal.com/retrieve/pii/S0026049525003531

柴進(jìn)，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（西南醫(yī)院）消化內(nèi)科主任教授、博士生導(dǎo)師。主要從事消化疾病的臨床診治與基礎(chǔ)研究，主攻膽汁淤積和代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制與防治研究。以最后通訊作者在專業(yè)期刊 Nature Genetics 、 Science Translational Medicine 、 EMBO Molecular Medicine 、 Nature Communications 等發(fā)表 SCI 論著 30 余篇。研究方向：1. 膽汁淤積肝病、 2. 代謝相關(guān)脂肪性肝病、 3. 炎癥性腸病合并慢性肝病、 4. 終末期肝病。招聘崗位及要求：招聘崗位： 生信分析崗、臨床研究崗。全日制博士、近 3 年以第一作者在 JCR-Q2 區(qū)發(fā)表論著 1 篇以上；生物信息學(xué)、免疫學(xué)等專業(yè)優(yōu)先考慮。

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