2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了 Mary Brunkow、Fred Ramsdell、Shimon Sakaguchi。他們發(fā)現(xiàn)并定義了調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg 細(xì)胞），揭示了其在控制自身反應(yīng)性響應(yīng)中的重要性，開創(chuàng)了 Treg 細(xì)胞介導(dǎo)的外周免疫耐受這一新領(lǐng)域。然而，Treg 細(xì)胞適應(yīng)惡劣的腫瘤代謝微環(huán)境從而抑制抗腫瘤免疫的機(jī)制，在很大程度上仍不清楚。

12月24日，徐州醫(yī)科大學(xué)呂凌教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院在國際頂級(jí)期刊《Cell》正式發(fā)表《Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity》研究論文。該研究表明，腫瘤產(chǎn)生的氨會(huì)被調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg 細(xì)胞 ）代謝，增強(qiáng) Treg 細(xì)胞，從而進(jìn)一步阻礙抗腫瘤免疫反應(yīng)。該研究提示了將氨生成作為靶點(diǎn)能夠抑制 Treg 細(xì)胞，從而為抗腫瘤免疫治療提供了一種潛在新策略。

研究系統(tǒng)揭示了腫瘤代謝副產(chǎn)物氨在腫瘤免疫抑制中的關(guān)鍵作用機(jī)制，闡明了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）如何通過代謝重編程適應(yīng)腫瘤微環(huán)境，從而削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答，為克服腫瘤免疫治療耐受提供了新的理論依據(jù)和潛在干預(yù)策略。

具體來看，研究團(tuán)隊(duì)首次描繪腫瘤內(nèi)免疫抑制亞區(qū)域關(guān)鍵代謝特征。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中最重要的免疫抑制細(xì)胞之一，在腫瘤進(jìn)展和免疫治療耐受中發(fā)揮核心作用。然而，在腫瘤內(nèi)部代謝環(huán)境持續(xù)惡化、對免疫細(xì)胞高度不利的條件下，Tregs卻能夠長期存活并顯著富集，其背后的代謝適應(yīng)機(jī)制一直未被系統(tǒng)闡明。研究團(tuán)隊(duì)聚焦腫瘤細(xì)胞高度活躍的谷氨酰胺代謝過程，發(fā)現(xiàn)該代謝途徑會(huì)在腫瘤局部大量產(chǎn)生氨。通過空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)與空間代謝組學(xué)聯(lián)合分析，研究人員首次在組織空間尺度上證實(shí)：Tregs顯著富集于氨高度積聚的腫瘤亞區(qū)，而效應(yīng)性CD8+和CD4+T細(xì)胞在這些區(qū)域大量凋亡，提示氨是塑造免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的重要代謝因子。

Treg富集的腫瘤亞區(qū)關(guān)鍵代謝特征（來源：Cell）

研究進(jìn)一步闡明了Tregs適應(yīng)氨環(huán)境的雙重機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，Tregs通過兩條高度特異的代謝通路適應(yīng)氨富集環(huán)境，并將其轉(zhuǎn)化為功能優(yōu)勢。一方面，Tregs可通過激活尿素循環(huán)關(guān)鍵酶ASL，有效降低細(xì)胞內(nèi)氨水平，從而抵抗氨毒性并維持細(xì)胞存活。該過程依賴SRC3–STAT3信號(hào)軸的選擇性激活，使Tregs具備其他T細(xì)胞亞群所不具備的“解毒”能力。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)尿素循環(huán)中間代謝物被進(jìn)一步引流至多胺代謝通路。在Tregs特異性轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的調(diào)控下，精胺合成酶SMS被顯著上調(diào)，生成的精胺可直接結(jié)合并激活PPARγ，系統(tǒng)性增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化能力，從而顯著提高Tregs的免疫抑制功能。研究團(tuán)隊(duì)通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段，在分子層面驗(yàn)證了這一直接相互作用。

抗PD-1治療引起的細(xì)胞死亡產(chǎn)生的氨可增強(qiáng)Tregs，并有助于免疫治療抵抗（來源：Cell）

接著，研究揭示了免疫治療耐受的新代謝機(jī)制。研究還發(fā)現(xiàn)，抗PD-1治療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡可通過轉(zhuǎn)氨反應(yīng)進(jìn)一步釋放氨，反過來強(qiáng)化腫瘤局部Tregs的免疫抑制功能，促進(jìn)免疫治療耐受。在多種腫瘤模型中，靶向抑制氨生成關(guān)鍵代謝酶GLUD，可顯著降低腫瘤內(nèi)氨水平，削弱Tregs的免疫抑制作用，并明顯增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。

來源：Cell

總結(jié)來說，該研究從代謝角度系統(tǒng)闡明了腫瘤免疫抑制的新機(jī)制，提出了“腫瘤來源氨—Tregs代謝適應(yīng)—免疫逃逸”的全新理論模型，不僅深化了對腫瘤免疫微環(huán)境的認(rèn)識(shí)，也為優(yōu)化腫瘤免疫治療策略、提高臨床療效提供了重要科學(xué)依據(jù)。

參考資料：

[1]重大突破！呂凌教授團(tuán)隊(duì)研究成果在國際頂級(jí)期刊《Cell》發(fā)表

https://www.xzhmu.edu.cn/info/1004/7232.htm

[2] https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01369-8

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