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加科思前幾天的BD驚艷了整個醫(yī)藥界，pan-Kras抑制劑也因此而一戰(zhàn)成名。那么，隨著MNC正在爭相布局這個靶點的時刻，中國是否還有別的相關(guān)標(biāo)的值得關(guān)注？

當(dāng)然有，勁方醫(yī)藥的管線和加科思擁有非常多的相似性，管線結(jié)構(gòu)質(zhì)地很不錯，其驚艷的管線Kras G12C和Kras G12D抑制劑我們已經(jīng)在之前有過敘述，并且，它的GFH276作為pan-Kras抑制劑，從臨床前數(shù)據(jù)來看有著非常不錯的潛力。也許下一個BD的pan-Kras管線，就是GFH276。

并且，勁方在這之后還有幾條早期的優(yōu)質(zhì)管線，勁方的想象力，已經(jīng)開始進入落地階段。

01

先行管線療效驗證

眾所周知，勁方醫(yī)藥是通過Kras G12C抑制劑這條小分子管線打響第一炮嶄露頭角的。這條名為氟澤雷塞的管線，療效確實堪稱驚艷。該管線也早早被BD了出去，2021年11月，信達生物向公司支付一次性且不可退還預(yù)付款850萬美元（5512.6萬元人民幣），用于大中華區(qū)的GFH925許可，及中國境外選擇權(quán)付款1350萬美元（8755.3萬元人民幣）。2022年12月，信達生物向公司支付開發(fā)里程碑付款500萬美元，2023年，信達生物向公司支付開發(fā)里程碑付款1000萬美元（NDA申請里程碑）。

該管線后來也在一步步展示著自己的療效。2022年ASCO年會上，該藥第一次展現(xiàn)了自身的臨床I期數(shù)據(jù)，9例患者療效得到評估，其中出現(xiàn)了兩例PR，1例非小細胞肺癌，第12周，450mg，治療仍在進行；1例結(jié)直腸癌，第6周，700mg，治療仍在進行。此外，還有4例NSCLC患者達到SD，僅有1例NSCLC患者在第12周評估時出現(xiàn)病情進展，該次臨床初步驗證了GFH925在非小細胞肺癌適應(yīng)癥的療效。

之后，它陸續(xù)發(fā)布了二期臨床數(shù)據(jù)。首先是單藥的臨床，在單臂注冊性II期臨床試驗中,截至數(shù)據(jù)截止日期2023年12月13日，116名患者中cORR達到了49.1%,DCR達到了90.5%。截至同日,中位PFS為9.7個月,中位OS為13.3個月.中位DoR尚未達到.雖然未進行頭對頭試驗,但這些數(shù)值正在肩對肩比較中是優(yōu)于另外兩款FDA批準的KRAS G12C抑制劑的。該兩款抑制劑——sotorasib及adagrasib在治療NSCLC中ORR分別為37.1%及42.9%,中位PFS分別為6.8個月及6.5個月。應(yīng)該說氟澤雷塞是要明顯強過著兩款抑制劑的。

也是根據(jù)這個臨床數(shù)據(jù)，GFH925拿到了中國藥監(jiān)局批準上市的資格。

此外，該藥也在探索聯(lián)用的可能性，例如與西妥昔單抗（EGFR單抗），目前正在探索GFH925與西妥昔單抗作為一線NSCLC療法的可能性。根據(jù)2024年ASCO的數(shù)據(jù)，截至2024年ASCO截止日期，33名患者的ORR為81.8%，DCR為100%。

而另外一條管線相信大家也早有耳聞：Kras G12D靶向抑制劑GFH375。該藥也BD了出去，該管線目前海外權(quán)益也BD了出去，2023年，其與Verastem達成合作，該公司是一家專注于RAS通路的biotech，勁方醫(yī)藥授予了它三款管線授權(quán)的選擇權(quán)，在大中華區(qū)以外的地方開發(fā)管線。其中包括GFH375，該交易的首付款為1150萬美元，三個項目交易的潛在總規(guī)模達到6.255億美元。

GFH375在胰腺癌中展現(xiàn)了自身驚艷的療效。注意，這可不是一線治療胰腺癌的數(shù)據(jù)，其中70%的患者接受了三線及以上的治療，且1/3的患者接受過PD-1/PD-L1等免疫治療。最后我們也看見了DCR達到了97%，僅有兩人出現(xiàn)疾病進展，而ORR達到了41%，這對于后線治療胰腺癌的數(shù)據(jù)來說無疑是相當(dāng)振奮人心的。

不過，由于胰腺癌是癌王，并且基線太差，本次臨床試驗的PFS并不算驚艷，其中位無進展生存期為5.52個月。

但是毫無疑問的是，這兩條管線的潛力都是極大的，值得期待它們之后收獲的里程碑付款。

02

pan-Kras抑制劑——優(yōu)勢何在？

筆者這里不太贊成用Kras G12C，Kras G12D和pan-Kras去把Kras抑制劑劃分為1，2，3代，雖然三種藥的開發(fā)進度存在先后關(guān)系，但它們似乎并不構(gòu)成代際差異。

不過很重要的是，或許pan-Kras抑制劑確實有它的顯著優(yōu)勢——它能夠覆蓋的Kras突變更廣，未來能夠覆蓋的患者比Kras G12C，Kras G12D這種亞型抑制劑要多很多。如圖所示，我們以胰腺癌為例，Daraxonrasib（即RMG-6236）即是pan-Kras抑制劑，而它能夠給覆蓋約90%的胰腺癌患者。

最關(guān)鍵的是，RMG-6236的療效也非常驚艷。如圖所示，它在二線治療中的ORR同樣令人拍案叫絕。在RAS G12X的突變患者中，ORR達到了35%，DCR達到了92%。而在RAS野生型的患者中同樣也有療效，ORR在30%左右，DCR達到了95%。最重要的是，RMG6236做出了不錯的拖尾效應(yīng)：RAS G12X的突變患者mPFS達到了8.5個月，mOS達到了13.1個月；而在RAS野生型的患者中mPFS為8.1個月，但是mOS達到了15.6個月。

除此之外，RMG-6236在一線聯(lián)合療法中療效更加顯著：RMG-6236聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇，最后ORR達到了55%，DCR達到了90%。

除此之外，RMG-6236還嘗試與帕博利珠單抗與化療聯(lián)用用于一線治療，如下圖所示，在TPS≥50%的PD-L1陽性患者中，該聯(lián)合療法的ORR達到了86%，7名患者中有6名緩解。

恐怕也正是由于RMG-6236的驚艷療效，使得revolution的股價節(jié)節(jié)攀升，并且各大藥企都開始盯上這個靶點開始耕耘。

不過，應(yīng)該說revolution的RMG-6236走的路線和其它公司的路線不太一樣。RMG-6236本質(zhì)上一個分子膠，用來粘合on狀態(tài)的RAS和親環(huán)素A，而不是單純地對Kras蛋白的抑制作用。而其它的技術(shù)路線則是傳統(tǒng)的小分子抑制劑路線。例如BI-2865，不過從圖中我們可以看到，BI-2865和RMG-6236的結(jié)構(gòu)骨架還是有很大的差別的。

（RMG-6236結(jié)構(gòu)）

（BI-2865結(jié)構(gòu)）

而剛剛出海的加科思分子JAB-23E73結(jié)構(gòu)上也不是對上述兩種結(jié)構(gòu)的follow，根據(jù)人在藥途公眾號整理的圖片，其實如下圖所示，大多數(shù)pan-Kras抑制劑的專利結(jié)構(gòu)大多都包含了一個七元環(huán)以上的大環(huán)，其中也包括輝瑞在加科思之后披露的專利結(jié)構(gòu)。

（圖片來源：公眾號人在藥途）

而勁方的pan-Kras抑制劑是走的哪條路線？它目前來看走的也是revolution的分子膠路線，不出意外的話應(yīng)該療效不會差距太大，靜待花開便好。

03

其它潛力管線

除此之外，勁方醫(yī)藥還有其它潛力管線。目前來看，勁方醫(yī)藥在惡病質(zhì)適應(yīng)癥上已經(jīng)走向了下一代雙抗的布局。惡病質(zhì)是一種與慢性疾病相關(guān)的代謝失調(diào)綜合征，涉及全身多個系統(tǒng)/器官，以持續(xù)性骨骼肌丟失（伴或不伴脂肪丟失）、體重減輕、炎癥狀態(tài)和/或厭食為特征，常規(guī)營養(yǎng)治療不能完全緩解。惡病質(zhì)常見于腫瘤、心力衰竭、慢性腎臟病、COPD、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等惡性腫瘤及慢性非惡性疾病。其中腫瘤惡病質(zhì)最為常見，60-80%的腫瘤患者合并惡病質(zhì)，惡病質(zhì)是20%腫瘤患者的直接死因。

并且現(xiàn)在咨詢機構(gòu)對惡病質(zhì)該適應(yīng)癥的增長幅度或許有些低估：根據(jù)fortune business insights的預(yù)測，2024年預(yù)計其市場為20.2億美元，這沒有太大問題，畢竟靶向抗體還沒有進入該領(lǐng)域，但是該機構(gòu)預(yù)測2032年全球市場達到37.6億美元，這就有很大問題了，以目前該領(lǐng)域的競爭態(tài)勢，2030年之后GDF15單抗將會大大滲透進入惡病質(zhì)市場，筆者認為全球市場絕對不止37.6億美元。

而目前大多數(shù)管線只布局GDF15單抗，其中輝瑞的GDF15單抗已經(jīng)在臨床II期試驗中做出了一定的療效。但是，目前GDF15雙抗的競爭態(tài)勢中，勁方醫(yī)藥的GFS202A是最快的。

如果輝瑞的GDF15單抗在三期臨床中獲得了批準，我們預(yù)測勁方的雙抗管線非常有BD，尤其是被MNC BD的可能性，用于迭代輝瑞的GDF15單抗。

目前，GFS202A已經(jīng)看到了初步的臨床I期數(shù)據(jù)，已在多個劑量組觀察到參與者給藥后體重增加且食欲改善。此外，該管線還打算開發(fā)心力衰竭適應(yīng)癥。

除此之外，GFS784恐怕是勁方目前最有潛力的管線，它是全球首個pas-RAS抑制劑載荷ADC，用的單抗是EGFR單抗，可同時靶向RAS突變和EGFR突變，這個載荷非常具有創(chuàng)新性，目前能看到它在對MMAE和DXD耐藥的細胞系中仍能保持高效抑制，且具有強效的旁觀者效應(yīng)。

結(jié)語：勁方醫(yī)藥雖然現(xiàn)在看上去不算起眼，但筆者認為同樣具有pan-Kras抑制劑，且和revolution路線基本相同的它應(yīng)該被重視起來，也許該藥就是下一個BD炒起來的熱點！

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