自 2019 年底爆發(fā)以來，新冠（ COVID-19 ）疫情對全球公共衛(wèi)生構(gòu)成了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。盡管疫苗接種和藥物研發(fā)在疫情防控中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，但病毒變異導(dǎo)致的突破性感染仍時(shí)有發(fā)生，這提示我們需要更深入地理解病毒的生命周期及其對宿主因子的利用，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)新的靶向藥物。目前，冠狀病毒研究及相關(guān)藥物靶點(diǎn)主要集中于病毒入侵與復(fù)制環(huán)節(jié)，而針對病毒組裝與釋放過程的系統(tǒng)研究仍相對缺乏；現(xiàn)有抗病毒藥物也大多以病毒蛋白為靶點(diǎn)，如靶向病毒 RdRp 的瑞德西韋、莫努匹拉韋，靶向病毒主蛋白酶的奈瑪特韋（ Paxlovid ），以及靶向病毒刺突蛋白的中和抗體等，針對宿主因素的防治策略尚未得到充分發(fā)掘

2025 年 12 月 16 日， 廣州實(shí)驗(yàn)室徐濤/李總紅團(tuán)隊(duì)及其合作者在 The Journal of Clinical Investigation 發(fā)表題為

Targeting the host factor HGS-viral membrane protein interaction in coronavirus infection

冠狀病毒的入侵與復(fù)制已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，但其組裝與釋放機(jī)制尚缺乏系統(tǒng)研究。前期研究表明，冠狀病毒通過溶酶體途徑釋放，并會引起細(xì)胞膜表面溶酶體標(biāo)志物 LAMP1 的上調(diào)?；诖耍芯繄F(tuán)隊(duì)提出假設(shè)：表面 LAMP1 可能作為冠狀病毒釋放的可靠指示標(biāo)志。為驗(yàn)證該假設(shè)，作者使用分別偶聯(lián) APC 和 FITC 的抗 LAMP1 抗體區(qū)分細(xì)胞表面與總 LAMP1 （以總 LAMP1 為對照），發(fā)現(xiàn)在感染鼠肝炎病毒（ MHV ）后，細(xì)胞表面 LAMP1 與總 LAMP1 的比值顯著上升，這與前期結(jié)果一致；而在敲低已知調(diào)控病毒釋放的關(guān)鍵宿主因子 Arl8b 后，該比值則出現(xiàn)下降。這些結(jié)果提示，表面 LAMP1 與總 LAMP1 的比值可作為冠狀病毒釋放的合適指標(biāo)。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)利用該細(xì)胞模型及基于流式細(xì)胞術(shù)的檢測方法，開展了全基因組 CRISPRi 篩選，鑒定出一系列調(diào)控病毒組裝與釋放的宿主因子。其中，宿主蛋白肝細(xì)胞生長因子調(diào)節(jié)的酪氨酸激酶底物（ Hepatocyte Growth Factor-Regulated Tyrosine Kinase Substrate ， HGS ）被證明是泛冠狀病毒感染所必需的。通過在細(xì)胞水平進(jìn)行 HGS 敲除與回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) HGS 顯著影響包括 MHV 、 SARS-CoV-2 、 HCoV-229E 、 HCoV-OC43 、 HCoV-NL63 以及 WIV1 在內(nèi)的多種冠狀病毒的組裝與釋放。此外，在 K18-hACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠肺臟中敲除 HGS 后，感染 SARS-CoV-2 的小鼠肺內(nèi)病毒載量與病理損傷均顯著減輕；在 C57 小鼠肝臟中敲除 HGS 后感染 MHV ，也觀察到類似效果。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過液氮裂解感染細(xì)胞檢測病毒顆粒組裝水平、常溫室溫電鏡觀察統(tǒng)計(jì)病毒顆粒數(shù)量以及病毒樣顆粒（ VLP ）組裝釋放實(shí)驗(yàn)等手段，證實(shí) HGS 廣泛影響冠狀病毒的組裝過程

接下來，研究團(tuán)隊(duì)深入探討了 HGS 調(diào)控冠狀病毒組裝的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)， HGS 通過與冠狀病毒膜蛋白（ M 蛋白）直接相互作用，促進(jìn) M 蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng) - 高爾基體中間區(qū)室（ ERGIC ），從而參與病毒顆粒的組裝。 HGS 缺失會導(dǎo)致 M 蛋白滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，進(jìn)而阻斷病毒顆粒的組裝?；谶@一互作機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了 M 蛋白衍生肽段，并對超過 5000 種 FDA 已批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行了高通量篩選，最終鑒定出小分子化合物 RTB 。實(shí)驗(yàn)表明，該衍生肽與 RTB 均能結(jié)合 HGS ，破壞其與 M 蛋白的相互作用，導(dǎo)致 M 蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留，從而抑制病毒組裝。這些干預(yù)策略在 細(xì)胞、肺類器官以及小鼠體內(nèi) 均表現(xiàn)出廣譜的抗冠狀病毒活性。

綜上所述， HGS 是一個(gè)具備 “ 成藥性 ” 的宿主靶點(diǎn)，而 RTB 則是一種具有前景的廣譜抗冠狀病毒候選藥物。

廣州實(shí)驗(yàn)室 徐濤院士、 李總紅 教授 、商錦賽 教授 、 生物島 實(shí)驗(yàn)室胡立橋研究員、中科院生物物理所紀(jì)偉研究員、 薛艷紅正高級工程師、 廣州醫(yī)科大學(xué) / 廣州實(shí)驗(yàn)室趙金存研究員 和 廣州海關(guān)技術(shù)中心衛(wèi)生檢疫研究所師永霞主任醫(yī)師 為該論文的共同通訊作者，龍徐兵博士、博士生陳榕榕、博士生白嶸、田步云博士和曹宇博士為論文的共同第一作者。 廣州實(shí)驗(yàn)室魏雪鵬研究員、劉倩研究員、陳新文研究員、周鵬研究員 與 上海交通大學(xué)鄭杰研究員為該研究提供了幫助。

文章鏈接：https://www.jci.org/articles/view/200225

制版人： 十一

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