生物制藥行業(yè)每年都會遭遇諸多臨床失敗，2025年也不例外。

一次嚴重的臨床失敗可能導致Biotech公司徹底放棄某款藥物，甚至大規(guī)模裁員。另一些失敗則可能讓合作多年的企業(yè)分道揚鑣，甚至迫使整個公司倒閉。然而，要在藥物研發(fā)領域立足，企業(yè)必須坦然面對過去的巨額投入打了水漂。

Biospace近日總結了生物制藥領域在2025年五項代價高昂的臨床失敗，并分析了其引發(fā)的連鎖反應。

▌TIGIT單抗臨床開發(fā)失敗，iTeos停止運營

根據(jù)2021年的一項協(xié)議，總部位于馬薩諸塞州的iTeos Therapeutics公司與制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）合作研發(fā)一款TIGIT單抗藥物Belrestotug，，用于治療肺癌和頭頸癌。

已有多家公司嘗試通過TIGIT通路治療癌癥，但均以失敗告終。例如，羅氏去年就因Tiragolumab在后期臨床試驗中連續(xù)失利而備受關注；默沙東、百時美施貴寶等巨頭也同樣在TIGIT靶點上栽了跟頭。

盡管如此，iTeos和GSK仍堅持研發(fā)Belrestotug，該藥物曾披露一系列積極的臨床數(shù)據(jù)——在去年的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會議上，雙方公布了GALAXIES Lung-201 II期臨床試驗數(shù)據(jù)，重新點燃了該領域的希望：belrestotug/dostarlimab組合在一線治療PD-L1高表達非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的客觀響應率ORR達到60%以上。在治療7周時，400mg和1000mg組循環(huán)tDNA水平較基線分別降低了 94%和97%。

然而，這份樂觀并未持續(xù)太久。今年5月公布的同一研究后續(xù)數(shù)據(jù)顯示，belrestotug在關鍵次要終點無進展生存期方面未能帶來具有臨床意義的改善；同時，針對頭頸癌的另一項平行II期研究數(shù)據(jù)也不盡如人意，緩解率未顯示出實質性獲益。

這些不理想的結果導致GSK終止了合作，iTeos也面臨存亡危機。僅兩周后，這家陷入困境的生物科技公司決定逐步停止運營——直到7月，專注于資產收購整合的Concentra Biosciences伸出了橄欖枝。Concentra提出的收購價為每股10.047美元，略低于iTeos當時的估值，但考慮到其岌岌可危的財務狀況和研發(fā)管線現(xiàn)狀，iTeos董事會一致同意了這項收購。

▌癡呆癥藥物研發(fā)終止，Alector大裁員

Alector的處境與iTeos有些相似，兩家公司都曾與GSK建立合作關系。這家總部位于加利福尼亞州的公司在今年早些時候也遭遇了關鍵臨床試驗失敗，不過Alector所受的沖擊還不至于像iTeos那樣毀滅性。

Alector與GSK于2021年7月達成合作，GSK投入預付款7億美元，并承諾最高15億美元的里程碑付款，以合作研發(fā)兩款神經(jīng)領域藥物。其中一款是latozinemab（原名AL001），一種通過調節(jié)顆粒體蛋白（progranulin）的濃度來調控大腦中的免疫活動的單克隆抗體，利用這一作用機制，雙方共同開展了III期INFRONT-3臨床試驗，納入了約110名顆粒體蛋白突變相關額顳葉癡呆（FTD）患者。然而，10月公布的試驗結果卻未達預期。

GSK和Alector表示，盡管latozinemab確實對顆粒體蛋白水平產生了“顯著影響”，但與安慰劑相比，它未能顯著延緩額顳葉癡呆的進展；同時，該藥物在磁共振成像（MRI）掃描和其他體液生物標志物等INFRONT-3關鍵次要終點上也未顯示出明顯效果。

這一令人失望的后期試驗結果促使雙方徹底放棄了latozinemab的研發(fā)。根據(jù)10月22日的新聞稿，Alector解雇了近一半的員工，以節(jié)省資金并“確保其研發(fā)管線的持續(xù)推進”。在此之前，2024年11月，Alector與艾伯維合作研發(fā)的阿爾茨海默病抗體藥物AL002失敗，已裁減了17%的員工。

與iTeos不同的是，Alector仍與GSK保持著合作關系。雙方2021年協(xié)議中的第二款藥物nivisnebart目前處于II期研發(fā)階段，用于治療早期阿爾茨海默病。該藥物的作用機制與latozinemab類似，通過作用于顆粒體蛋白、提高其濃度來改善認知衰退。nivisnebart的II期臨床試驗已于4月完成入組，預計2026年上半年將進行獨立中期分析。

▌諾和諾德GLP-1藥物阿爾茨海默適應癥臨床試驗失利

在神經(jīng)科學領域折戟的還有諾和諾德。上個月，諾和諾德宣布，其重磅GLP-1藥物司美格魯肽（semaglutide）在阿爾茨海默病的兩項后期臨床試驗中均告失敗。

在III期EVOKE和EVOKE+研究中，司美格魯肽治療雖使疾病生物標志物得到改善，但并未對阿爾茨海默病產生具有臨床意義的療效。這兩項試驗共納入了3800余名患者，在標準治療的基礎上，比較了口服司美格魯肽與安慰劑的效果。

市場對EVOKE試驗預期原本就不高，但仍抱有希望。蒙特利爾銀行資本市場的分析師在11月24日的報告中稱，這些研究對諾和諾德而言是“高風險、高回報的機會”，尤其是考慮到“人們對阿爾茨海默病的病因以及GLP-1藥物在延緩疾病進展方面可能發(fā)揮的作用了解有限”。

然而，此次失敗對諾和諾德來說雪上加霜，大規(guī)模裁員、Wegovy市場份額萎縮、CEO更迭、董事會改組，以及最近因對肥胖治療新銳企業(yè)Metsera的爭議性收購要約而遭到投資者的強烈質疑。年初至今，諾和諾德的股價已下跌逾50%。

除了對諾和諾德自身業(yè)務的影響，上個月EVOKE試驗的失敗也揭示了GLP-1類藥物的局限性。此前，這類藥物在肝病、腎病、癌癥、成癮等領域顯示出一定的治療潛力。在神經(jīng)退行性疾病領域，今年7月的一項回顧性研究顯示，與其他降糖藥相比，接受GLP-1藥物治療的患者患癡呆癥的風險降低了37%；2024年12月，兩篇連續(xù)發(fā)表的論文也發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽以及諾和諾德的前代GLP-1藥物利拉魯肽（liraglutide）均具有神經(jīng)保護作用。然而，EVOKE試驗的失敗將如何改變行業(yè)后續(xù)對GLP-1藥物用于神經(jīng)退行性疾病治療的研究意愿，目前尚未可知。

▌精神分裂癥適應癥研發(fā)受挫，百時美施貴寶Cobenfy前景未明

神經(jīng)疾病領域對生物制藥企業(yè)而言堪稱“硬骨頭”。今年4月，百時美施貴寶（BMS）宣告精神分裂癥藥物Cobenfy（KarXT）在III期ARISE臨床試驗中失敗——與非典型抗精神病藥物聯(lián)合使用時，該藥物未能顯著緩解患者癥狀。

Cobenfy由呫諾美林（Xanomeline）和曲司氯胺（trospium chloride）兩組活性成分構成，是一款M1/M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑的口服藥物，擬定適應癥為精神分裂癥和癡呆相關精神病障礙。

針對ARISE試驗失利，Leerink Partners分析師對Cobenfy的整體臨床價值提出了質疑。分析師在4月22日給投資者的報告中表示，這款藥物的“潛力可能遠低于我們最初的預期”。ARISE試驗結果促使Leerink將Cobenfy到2030年的長期收益預測從之前的58億美元下調至26億美元，降幅達55%。

BMS原本希望通過ARISE試驗將Cobenfy的適用范圍擴大到輔助治療——與非典型抗精神病藥物聯(lián)合，用于對當前抗精神病藥物治療反應不佳的患者。然而，截至7月底，Cobenfy在該適應癥上的前景仍不明朗：首席醫(yī)學官Samit Hirawat在第二季度財報電話會議上表示，監(jiān)管機構未就后續(xù)行動繼續(xù)任何溝通。

與此同時，投資者和分析師正熱切期待III期試驗ADEPT-2的結果，該試驗旨在評估Cobenfy治療阿爾茨海默病患者精神病癥狀的療效。根據(jù)美國聯(lián)邦臨床試驗數(shù)據(jù)庫，該試驗已于2025年7月31日結束，分析師原本預計很快就能獲得試驗數(shù)據(jù)。12月3日，百時美施貴寶宣布，在“少數(shù)研究中心”發(fā)現(xiàn)了與試驗執(zhí)行相關的“違規(guī)行為”，因此需要招募更多患者進入試驗。

ADEPT-2以及同樣針對阿爾茨海默病精神病癥狀的ADEPT-1和ADEPT-4研究數(shù)據(jù)，預計將于2026年底公布。

▌輝瑞鐮狀細胞貧血療法III期試驗失敗，GBT收購案再添陰霾

今年輝瑞在臨床試驗中的一個重大挫折發(fā)生在8月，其在研單克隆抗體藥物inclacumab在鐮狀細胞貧血的后期臨床試驗中失敗。

輝瑞在III期THRIVE-131試驗中對inclacumab進行了測試，該試驗納入了240多名在過去一年中經(jīng)歷過2-10次血管閉塞危象（VOC）的患者。THRIVE-131試驗將P-選擇素抑制劑inclacumab與安慰劑進行了對比，結果顯示，在48周的試驗期內，這款候選藥物在改善血管閉塞危象方面未能顯示出顯著獲益。

輝瑞表示inclacumab未達預期，后續(xù)計劃尚未披露，但該公司在第三季度財報中宣布，因該試驗失敗，將計提2.6億美元的減值損失。

對輝瑞而言，這次后期試驗失誤進一步引發(fā)了市場對其業(yè)務拓展能力的質疑——inclacumab是輝瑞在2022年8月以54億美元收購全球血液治療公司（GBT）時獲得的核心資產之一。2024年3月，輝瑞因“入組情況不佳及相關招募挑戰(zhàn)”，終止了兩項inclacumab的后期臨床試驗； 9月，由于新的安全性數(shù)據(jù)顯示該藥物可能導致血管閉塞危象發(fā)作次數(shù)增加和死亡風險上升，輝瑞將GBT交易的核心資產——鐮狀細胞貧血藥物Oxbryta撤出市場。

Starboard Value在2024年10月的一份報告中稱輝瑞收購GBT的決策是失敗的，并表示此次收購“震驚了行業(yè)，也引發(fā)了人們對輝瑞業(yè)務拓展能力的嚴重質疑”。該公司當月收購了輝瑞10億美元的股份，旨在推動其業(yè)務轉型，但已于上個月出售了所持輝瑞股份。

參考資料

[1]https://www.biospace.com/drug-development/the-5-most-painful-clinical-trial-failures-of-2025

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