撰文 | Qi

在 淋巴結(jié) 這個復(fù)雜的微環(huán)境中，除了 人們 熟知的淋巴細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞）和抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞），還有一類常常被忽視但至關(guān)重要的“基礎(chǔ)設(shè)施提供者”——成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞（Fibroblastic Reticular Cells, FRCs）。FRCs構(gòu)成了淋巴結(jié)的三維結(jié)構(gòu)支架，不僅為免疫細(xì)胞提供物理支持，還通過分泌趨化因子和細(xì)胞因子，引導(dǎo)免疫細(xì)胞的遷移、定位和存活，是維持淋巴結(jié)分區(qū)和功能完整性的關(guān)鍵【1, 2】。

近年來，單細(xì)胞測序技術(shù)的興起，讓 人們 得以窺見FRCs群體內(nèi)部存在著驚人的異質(zhì)性。不同的FRC亞群居住在淋巴結(jié)的不同區(qū)域，執(zhí)行著特異性的功能。例如，濾泡樹突狀細(xì)胞（FDCs）在B細(xì)胞濾泡中分泌CXCL13吸引B細(xì)胞；T區(qū)FRCs（TRCs）則分泌CCL19和CCL21，將樹突狀細(xì)胞（DCs）精準(zhǔn)定位在初始T細(xì)胞附近，為抗原呈遞創(chuàng)造最佳機會【3, 4】。然而，在這些已被認(rèn)識的FRC亞群之外，是否還存在未被發(fā)現(xiàn)的功能性亞群？它們?nèi)绾尉_調(diào)控特定免疫細(xì)胞的命運？

近日，美國基因泰克公司的Shannon J. Turley團(tuán)隊在Nature Immunology雜志上合作發(fā)表了一篇題為Fibroblastic FLT3L supports lymph node dendritic cells in the interfollicular niche的文章，他們發(fā)現(xiàn)在人和小鼠的淋巴結(jié)中，存在一類表達(dá)GREM1的成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞（GREM1+ FRCs），它們構(gòu)成了一個支持樹突狀細(xì)胞（DCs）穩(wěn)態(tài)的空間特異性微環(huán)境。通過構(gòu)建條件性基因敲除小鼠模型失去這一微環(huán)境支持后，DC激活抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答的能力嚴(yán)重受損，無論是應(yīng)對模型抗原免疫還是病毒感染，T細(xì)胞的擴增和效應(yīng)功能均顯著下降。 這些發(fā)現(xiàn)為人們 理解免疫器官的組織原則和開發(fā)新型免疫調(diào)節(jié)策略奠定了重要基礎(chǔ)。

該 團(tuán)隊首先對人和小鼠淋巴結(jié)的成纖維細(xì)胞進(jìn)行了高分辨率的單細(xì)胞測序 ， 采用 共識非負(fù)矩陣分解（cNMF）分析方法 ， 從中鑒定出一組 表達(dá)GREM1并同時具備FLT3L生產(chǎn)潛能的FRCs 。 GREM1+ FRCs主要表達(dá)兩種含有跨膜結(jié)構(gòu)域的FLT3L異構(gòu)體， 提示其 很可能通過膜結(jié)合或近程作用的方式，為鄰近的DCs提供FLT3L信號。

為了 確認(rèn) GREM1+ FRCs產(chǎn)生的FLT3L是否是其支持DC功能的必要機制， 他們構(gòu)建了一個可實現(xiàn) 僅在Grem1表達(dá)的成纖維細(xì)胞中條件性敲除Flt3l 的小鼠模型 。在確認(rèn)FLT3L被成功移除后， 該團(tuán)隊 開始全面評估淋巴結(jié)免疫細(xì)胞組成的改變 ， 發(fā)現(xiàn) T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞數(shù)量無變化 ， 而 總DCs、DC前體細(xì)胞（preDCs ）、 定居型cDCs（CD11c+ MHC-IImid）、pDCs數(shù)量顯著下降。 隨后，他們 從敲除和對照小鼠淋巴結(jié)分選出DCs進(jìn)行單細(xì)胞測序，并輔以Ki67（增殖標(biāo)記）和EdU（DNA合成標(biāo)記）染色 ， 發(fā)現(xiàn) 敲除小鼠的DCs中，與細(xì)胞增殖、分裂和E2F靶基因通路相關(guān)的32個基因顯著下調(diào) ， 而 59個上調(diào)基因與細(xì)胞凋亡和死亡通路相關(guān) ， 提示 GREM1+ FRCs來源的FLT3L通過 “雙管齊下” 的方式維持DC數(shù)量：既促進(jìn)增殖，又抑制凋亡。

通過空間映射，他們觀察到 GREM1+ FRCs來源的FLT3L依賴的基因程序（如抗原處理和呈遞相關(guān)基因），特異性地富集并維持在淋巴濾泡間區(qū)（IFZ）。在敲除小鼠中，該區(qū)域的該程序顯著減弱 ， 說明 GREM1+ FRCs在IFZ為preDCs和定居cDCs構(gòu)建了一個關(guān)鍵的FLT3L依賴性微環(huán)境，這個微環(huán)境對于維持該區(qū)域DC的抗原呈遞能力和穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

最后，該團(tuán)隊 在免疫和感染兩個模型中測試了功能性后果。 模型1是 OVA抗原免疫+ OT-I T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移 ， 免疫后，敲除小鼠引流淋巴結(jié)中定居cDCs的缺失狀態(tài)持續(xù)存在 ， 但 抗原特異性O(shè)T-I CD8+ T細(xì)胞的擴增，以及其產(chǎn)生IFNγ和TNF的能力顯著降低。內(nèi)源性CD4+和CD8+ T細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生也受損。模型2 為 MVA病毒感染 ， 感染后，引流淋巴結(jié)定居cDCs減少 ， 且 抗病毒免疫受損 ， 具體表現(xiàn)為 病毒特異性CD8+ T效應(yīng)細(xì)胞的頻率降低，其向短期效應(yīng)細(xì)胞（SLEC）的分化受損，產(chǎn)生IFNγ的能力也下降。

綜上，這項工作 揭示了淋巴結(jié)中一個此前未被充分認(rèn)識的關(guān)鍵生態(tài)位 ， 鑒定出GREM1+ FRCs是淋巴結(jié)中支持DC穩(wěn)態(tài)的一個獨特且功能不可或缺的基質(zhì)細(xì)胞亞群 ， 并 證明了這種基質(zhì)細(xì)胞-DC的相互作用，對于機體建立有效的抗原特異性T細(xì)胞免疫至關(guān)重要。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02332-2

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Novkovic, M. et al. Topological small-world organization of the fibroblastic reticular cell network determines lymph node functionality.PLoS Biol.14, e1002515 (2016).

2. Krishnamurty, A. T. & Turley, S. J. Lymph node stromal cells: cartographers of the immune system.Nat. Immunol.21, 369–380 (2020).

3. Cyster, J. G. et al. Follicular stromal cells and lymphocyte homing to follicles.Immunol. Rev.176, 181–193 (2000).

4. Camara, A. et al. Lymph node mesenchymal and endothelial stromal cells cooperate via the RANK-RANKL cytokine axis to shape the sinusoidal macrophage niche.Immunity50, 1467–1481. e6 (2019).

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