肥厚型心肌病（HCM）是臨床上最常見(jiàn)的單基因遺傳性心臟病，主要表現(xiàn)為心肌非對(duì)稱性肥厚[1]。根據(jù)是否存在左心室流出道梗阻，HCM又分為梗阻性與非梗阻性兩類，梗阻性HCM患者生存率更低。

呼吸困難、乏力、胸痛、甚至?xí)炟?，幾乎是所有梗阻性HCM患者所經(jīng)歷的。疾病不僅限制了他們的活動(dòng)能力，還帶來(lái)長(zhǎng)期的精神壓力——許多患者不得不告別工作、運(yùn)動(dòng)和旅行，甚至連日常生活都被迫“放慢節(jié)奏”。

據(jù)估算，HCM的全球患病率為0.2%至0.5%，中國(guó)約有200萬(wàn)HCM患者[2]。由于公眾認(rèn)知不足、基層診斷能力有限，有大量患者未被確診或未能獲得規(guī)范治療。多年來(lái)，梗阻性HCM患者亟需一種能夠針對(duì)疾病根源的治療方案。

全球首創(chuàng)心肌肌球蛋白抑制劑瑪伐凱泰，是全球首個(gè)針對(duì)HCM核心病理生理機(jī)制的創(chuàng)新藥物。近年來(lái)，百時(shí)美施貴寶（BMS）通過(guò)不斷深入瑪伐凱泰在全球和中國(guó)的研發(fā)，持續(xù)驗(yàn)證療效，中國(guó)研究者也深度參與其中。例如，瑪伐凱泰用于中國(guó)患者的關(guān)鍵III期臨床研究——EXPLORER-CN，與多項(xiàng)全球研究結(jié)果共同推動(dòng)了瑪伐凱泰在中國(guó)獲批。與此同時(shí)，BMS還與中國(guó)本土科研力量合作，共同推動(dòng)全球創(chuàng)新更好地“落地中國(guó)”。

01、立足中國(guó)本土研究驗(yàn)證中國(guó)人群獲益

HCM的研究歷經(jīng)半個(gè)世紀(jì)[3]，科學(xué)家已證實(shí)其核心發(fā)病機(jī)制與編碼β-肌球蛋白重鏈（MYH7）和編碼心臟型肌球蛋白結(jié)合蛋白C等基因的突變密切相關(guān)[4-6]。

2015年，斯坦福大學(xué)James Spudich在HCM的發(fā)病機(jī)制上取得重要突破，他認(rèn)為發(fā)生在β-肌球蛋白編碼基因上的突變，會(huì)將處于“關(guān)閉”狀態(tài)的β-肌球蛋白頭部轉(zhuǎn)變成“開(kāi)放”狀態(tài)，進(jìn)而增加有結(jié)合能力的β-肌球蛋白頭部，從而提升心肌的動(dòng)力輸出，導(dǎo)致HCM的發(fā)生[7]。正是在這一病理認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，瑪伐凱泰的機(jī)制性創(chuàng)新得以實(shí)現(xiàn)。

過(guò)多的β-肌球蛋白頭部牽引細(xì)肌絲

（圖中綠色代表β-肌球蛋白頭部，紅色代表肌動(dòng)蛋白組成的細(xì)肌絲）

隨后，Spudich參與創(chuàng)辦的MyoKardia公司與哈佛大學(xué)合作，篩選到了抑制β-肌球蛋白ATP酶活性的選擇性變構(gòu)抑制劑MYK-461，也就是現(xiàn)在為我們所熟知的瑪伐凱泰[8]。兩年半之后，Spudich等人進(jìn)一步證實(shí)，瑪伐凱泰確實(shí)能將β-肌球蛋白頭部穩(wěn)定在關(guān)閉的狀態(tài)[9]，減少肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白橫橋連接的形成，進(jìn)而避免心肌的過(guò)度收縮。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，瑪伐凱泰通過(guò)選擇性抑制心肌肌球蛋白ATP酶活性，從源頭改善心肌超收縮狀態(tài)，使心肌纖維在收縮與舒張之間重新獲得平衡。與以往的β受體阻滯劑、鈣拮抗劑等“對(duì)癥治療”藥物不同，瑪伐凱泰首次實(shí)現(xiàn)了針對(duì)病理生理機(jī)制的靶向干預(yù)。

瑪伐凱泰作用機(jī)制[10]

2020年，瑪伐凱泰治療梗阻性HCM的多中心、國(guó)際性、雙盲3期臨床試驗(yàn)EXPLORER-HCM研究數(shù)據(jù)發(fā)表在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上，研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，瑪伐凱泰可顯著改善梗阻性HCM患者的運(yùn)動(dòng)能力、左心室流出道（LVOT）梗阻、紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）功能分級(jí)和健康狀況[11]。也是在這一年，在心血管領(lǐng)域積淀深厚的BMS將MyoKardia收入囊中，進(jìn)一步擴(kuò)充了其在心血管領(lǐng)域的管線。

為了進(jìn)一步探索瑪伐凱泰對(duì)中國(guó)有癥狀梗阻性HCM患者的療效，2022年北京協(xié)和醫(yī)院張抒揚(yáng)教授領(lǐng)銜了全球首個(gè)針對(duì)中國(guó)梗阻性HCM患者的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn)——EXPLORER-CN研究[12]。

研究人員在充分考慮了中國(guó)臨床實(shí)踐和患者藥物代謝差異問(wèn)題之后，在EXPLORER-HCM研究基礎(chǔ)上，對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)做了一些改良和優(yōu)化。例如，從中國(guó)臨床實(shí)踐和可行性方面考慮，研究主要終點(diǎn)選擇了Valsalva動(dòng)作激發(fā)的LVOT峰值壓差；考慮到中國(guó)人群平均體重較低且CYP2C19慢代謝比例較高，研究人員將EXPLORER-CN研究的起始用藥劑量定為2.5mg/天，而不是EXPLORER-HCM的5mg/天[12]。

從研究結(jié)果來(lái)看，與安慰劑相比，瑪伐凱泰治療30周顯著改善了患者的Valsalva LVOT峰值壓差，而且這種改善從治療開(kāi)始后的第4周就可以觀察到，并且在治療期間持續(xù)改善[13]。亞組分析結(jié)果顯示，瑪伐凱泰治療在各亞組中均顯示出一致的獲益，包括性別、年齡、基線NYHA分級(jí)、CYP2C19代謝型，以及是否合并使用β受體阻滯劑等[13]。此外，在安全性方面，瑪伐凱泰組和安慰劑組治療期間不良事件發(fā)生率相似，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

瑪伐凱泰治療中國(guó)梗阻性HCM患者的效果[13]

（Valsalva LVOT壓差和靜息LVOT壓差）

不難看出，基于中國(guó)梗阻性HCM成人患者的EXPLORER-CN研究，是對(duì)首創(chuàng)新藥瑪伐凱泰的療效與安全性的又一次驗(yàn)證。EXPLORER-CN和EXPLORER-HCM研究共同表明，瑪伐凱泰在包括中國(guó)梗阻性HCM患者群體在內(nèi)的不同人群中，均有顯著的療效和良好的耐受性。

02、貢獻(xiàn)全球中國(guó)數(shù)據(jù)助力全球研究

中國(guó)科學(xué)家開(kāi)展的本土臨床研究，不僅驗(yàn)證了中國(guó)梗阻性HCM患者從瑪伐凱泰的治療中獲益，還進(jìn)一步加深了我們對(duì)HCM病理機(jī)制和瑪伐凱泰作用機(jī)制的認(rèn)知。

北京協(xié)和醫(yī)院張抒揚(yáng)教授團(tuán)隊(duì)在對(duì)EXPLORER-CN研究中58例有心臟磁共振（CMR）合格影像數(shù)據(jù)的患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑治療組相比，瑪伐凱泰治療組從基線到第30周左心室質(zhì)量指數(shù)降低，最大左心室壁厚度變薄，左心房容積指數(shù)降低[14]。

瑪伐凱泰改善患者心臟結(jié)構(gòu)和舒張功能（以上數(shù)值為均值）[14]

此外，張抒揚(yáng)團(tuán)隊(duì)還對(duì)EXPLORER-CN研究中81名患者的超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，與安慰劑治療組相比，接受瑪伐凱泰治療的中國(guó)梗阻性HCM患者，在左心室舒張功能、二尖瓣收縮期前向運(yùn)動(dòng)（SAM）和左心室流出道（LVOT）壓力階差方面，均有臨床改善[15]。以上這些基于中國(guó)梗阻性HCM患者的影像學(xué)研究結(jié)果證實(shí)，瑪伐凱泰具有良好的心臟重構(gòu)作用，能改善患者心臟結(jié)構(gòu)和舒張功能。

值得一提的是，中國(guó)患者的臨床數(shù)據(jù)與中國(guó)科學(xué)家的研究成果，還在不斷豐富全球循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)版圖。在今年8月29日到9月1日在西班牙馬德里召開(kāi)2025年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)上，一項(xiàng)基于瑪伐凱泰全球四項(xiàng)III期研究的單藥治療匯總分析將中國(guó)梗阻性HCM患者的EXPLORER-CN研究數(shù)據(jù)納入全球分析，探索瑪伐凱泰單藥治療的療效和安全性數(shù)據(jù)，為瑪伐凱泰單藥治療梗阻性HCM提供更充分、可靠的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。中國(guó)的臨床研究為深入探索與認(rèn)知瑪伐凱泰的臨床獲益做出貢獻(xiàn)。

研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，瑪伐凱泰單藥治療可改善oHCM患者的左室流出道壓差及癥狀，且不良事件發(fā)生率和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<50%發(fā)生率相當(dāng)[16]。這些獲益與總體人群一致，并在長(zhǎng)期治療中持續(xù)存在?；谝陨蠑?shù)據(jù)，研究人員認(rèn)為，有必要進(jìn)一步開(kāi)展瑪伐凱泰單藥治療患者的研究，以驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。

瑪伐凱泰單藥治療（MT）的有效性和安全性[16]

此外，研究人員對(duì)EXPLORER-HCM與EXPLORER-CN的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，開(kāi)展CMR整合分析，以評(píng)估接受瑪伐凱泰治療30周的癥狀性梗阻性HCM多樣化患者群體中，心臟結(jié)構(gòu)重塑及其臨床相關(guān)性。研究結(jié)果顯示，在癥狀性梗阻性HCM患者群體中，30周的瑪伐凱泰治療可促進(jìn)心臟結(jié)構(gòu)的積極重塑，且該重塑與臨床生物標(biāo)志物的改善呈正相關(guān)[17]。

可以說(shuō)，中國(guó)患者數(shù)據(jù)和中國(guó)科學(xué)家的貢獻(xiàn)，已經(jīng)成為全球循證醫(yī)學(xué)體系中不可或缺的一部分。更值得關(guān)注的是，這些研究不止于驗(yàn)證藥物療效，更加深我們對(duì)梗阻性HCM疾病本身的理解。這一系列成果讓世界看到——中國(guó)研究者不僅是臨床試驗(yàn)的參與者，更是推動(dòng)科學(xué)認(rèn)知進(jìn)步的重要貢獻(xiàn)者。中國(guó)數(shù)據(jù)的融入，使瑪伐凱泰的全球循證體系更加完整，也讓“來(lái)自中國(guó)的科學(xué)”成為推動(dòng)全球創(chuàng)新的新力量。

03、未來(lái)可期

作為全球首創(chuàng)，也是第一個(gè)獲批的心肌肌球蛋白抑制劑，直接針對(duì)HCM核心病理生理機(jī)制的瑪伐凱泰，改寫了梗阻性HCM的治療格局。

2024年4月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA優(yōu)先審評(píng)批準(zhǔn)了瑪伐凱泰上市，用于治療NYHA功能分級(jí)II-III級(jí)的梗阻性HCM成人患者，以改善患者的運(yùn)動(dòng)能力和癥狀[18]，中國(guó)患者因此獲得了真正意義上的對(duì)因治療方案。而且，瑪伐凱泰也獲得了《中國(guó)肥厚型心肌病指南2022》[19]、《中國(guó)成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》[20]和《國(guó)家心力衰竭指南2023》[21]的介紹或推薦，用于梗阻性HCM患者的治療。

2024年年底，瑪伐凱泰在中國(guó)被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，今年1月起正式落地執(zhí)行。這也意味著，我國(guó)梗阻性HCM患者終于有了可用且可負(fù)擔(dān)的首創(chuàng)新藥。

瑪伐凱泰在中國(guó)的成功，不僅是一款創(chuàng)新藥物的落地，更是讓瑪伐凱泰的療效和安全性證據(jù)更具普適性。此外，中國(guó)龐大的真實(shí)世界數(shù)據(jù)和隨訪體系，將進(jìn)一步揭示梗阻性HCM的長(zhǎng)期管理規(guī)律；而中國(guó)科學(xué)家在基礎(chǔ)與臨床研究方面的持續(xù)探索，已經(jīng)并將持續(xù)為HCM的診療貢獻(xiàn)更多原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)。

值得一提的是，BMS在心血管領(lǐng)域擁有深厚積淀，曾研發(fā)出讓業(yè)界驚嘆的抗凝藥物阿哌沙班，它也是目前應(yīng)用最廣泛的口服Xa因子抑制劑之一；而瑪伐凱泰的成功，是BMS在心血管科學(xué)積累基礎(chǔ)上的延伸與突破，也說(shuō)明BMS在心血管領(lǐng)域始終引領(lǐng)創(chuàng)新。

目前，BMS正在推進(jìn)下一代心肌肌球蛋白抑制劑MYK-224的全球研發(fā)，中國(guó)作為重要的參與者，已同步加入其針對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）適應(yīng)癥的全球臨床試驗(yàn)[22]。鑒于當(dāng)前尚無(wú)直接針對(duì)HFpEF舒張功能障礙這一重要病理機(jī)制的特異性藥物，因此相關(guān)臨床研究一旦成功，MYK-224將有望填補(bǔ)這一空白，為臨床提供新的治療選擇。這也意味著，中國(guó)正在從創(chuàng)新的受益者，成長(zhǎng)為推動(dòng)全球心血管創(chuàng)新的重要合作者。

總的來(lái)說(shuō)，從瑪伐凱泰到MYK-224，從科學(xué)驗(yàn)證到未來(lái)布局，BMS攜手中國(guó)科研力量，讓創(chuàng)新的種子在中國(guó)扎根，也讓中國(guó)的智慧照亮全球心血管創(chuàng)新之路。