肥胖已成為全球性健康挑戰(zhàn)，其與糖尿病、心血管疾病等代謝綜合征密切相關(guān)【1】。目前，除了生活方式干預(yù)和減重手術(shù)外，針對能量調(diào)節(jié)通路的藥物研發(fā)仍是重要方向。

近日，深圳大學張鳳偉團隊與香港大學鄒國昌團隊合作在Cell Reports雜志發(fā)表了題為PurmorphamineExerts Anti-Obesity Effects by Enhancing Secretin-Activated Brown Fat Thermogenesis的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)小分子化合物Purmorphamine（Pur）可通過增強腸道激素促胰液素（secretin）激活的棕色脂肪產(chǎn)熱，顯著減輕飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的體重，并改善其糖脂代謝，且不依賴于食欲抑制，為靶向促胰液素受體（SCTR）的抗肥胖藥物研發(fā)提供了新思路。

促胰液素作為一種腸道激素，不僅能抑制食欲，還可直接激活棕色脂肪組織（BAT）產(chǎn)熱，但其體內(nèi)半衰期僅約4分鐘【2】，限制了其臨床應(yīng)用。Pur曾被報道為Hedgehog通路激動劑，近年研究發(fā)現(xiàn)它還能作為SCTR的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，增強促胰液素與受體的結(jié)合并促進下游cAMP信號【3】。本研究首次在動物模型中系統(tǒng)評估了Pur的長期代謝效應(yīng)。結(jié)果顯示，肥胖小鼠經(jīng)口服Pur治療4周后，體重增長顯著減緩，體脂率下降，且食物攝入量未受影響。同時，小鼠的葡萄糖耐受性和胰島素敏感性明顯改善，肝臟脂肪變性減輕，血脂指標也趨于正常。

研究進一步發(fā)現(xiàn)Pur與促胰液素協(xié)同作用，增強SCTR-cAMP-PKA-CREB信號通路，進而促進棕色脂肪細胞中線粒體呼吸和產(chǎn)熱相關(guān)基因（如Ucp1、Pgc1α等）的表達。通過間接量熱法檢測，Pur處理的小鼠在暗周期能量消耗顯著增加，肩胛間溫度升高，寒冷耐受性增強。更重要的是，即使在熱中性環(huán)境下（抑制交感神經(jīng)激活），Pur仍能減少體重增長，表明其促產(chǎn)熱作用不依賴于交感神經(jīng)系統(tǒng)。在細胞實驗中，利用慢病毒敲低SCTR后，Pur增強促胰液素誘導(dǎo)的線粒體呼吸和產(chǎn)熱基因表達的作用完全消失，證實其效應(yīng)嚴格依賴SCTR。

該研究進一步發(fā)現(xiàn)Pur能協(xié)同增強促胰液素誘導(dǎo)的脂解作用，促進甘油釋放和激素敏感性脂肪酶磷酸化，為棕色脂肪產(chǎn)熱提供脂肪酸底物。安全性方面，Pur在治療劑量下未引起主要器官明顯病理改變，且在雌雄小鼠中效果一致，顯示出較好的耐受性。盡管如此，Pur對 Hedgehog通路的潛在影響以及長期用藥安全性仍需進一步評估。

綜上，這項研究揭示了Pur通過增強促胰液素受體信號、激活棕色脂肪產(chǎn)熱從而對抗肥胖的新機制，不僅為理解能量代謝調(diào)控提供了新視角，也為開發(fā)口服有效的抗肥胖藥物提供了有價值的先導(dǎo)化合物。未來研究可進一步優(yōu)化Pur的衍生物，提高其對SCTR的選擇性，推動其向臨床轉(zhuǎn)化。

原文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01400-7

制版人：十一

參考文獻

1. (NCD-RisC), N.R.F.C. (2024). Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults.Lancet(London, England). 10.1016/s0140-6736(23)02750-2.

2. Kolts, B.E., and McGuigan, J.E. (1977). Radioimmunoassay measurement of secretin half-life in man.Gastroenterology72, 55-60.

3. Singh, K., Nawabjan, S.A., Zhang, L., El-Nezami, H., Annapureddy, R.R., and Chow, B.K. (2022). Discovery of small-molecule modulators of the secretin receptor: Purmorphamine as novel anti-hypertensive agent.EurJ Med Chem242, 114642. 10.1016/j.ejmech.2022.114642.

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