撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

大量流行病學(xué)證據(jù)表明，外部風(fēng)險(xiǎn)因素（例如肥胖、糖尿病、創(chuàng)傷、慢性感染、炎癥或免疫激活）對(duì)散發(fā)性神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但這些因素如何傳遞到神經(jīng)退行性疾病中那些特征明確的神經(jīng)病理學(xué)或關(guān)鍵的細(xì)胞和分子特征的確切分子機(jī)制，目前仍不清楚。

我們已知，上述外部風(fēng)險(xiǎn)因素不會(huì)直接導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病，但長期接觸嗜神經(jīng)病毒與某些疾病的發(fā)生有關(guān)，例如流感病毒與帕金森病，皰疹病毒與包括阿爾茨海默病在內(nèi)的癡呆癥等。因此，研究人員推測，可能是病毒與關(guān)鍵宿主細(xì)胞因子之間的分子相互作用，或者病毒通過免疫激活或其引發(fā)的細(xì)胞反應(yīng)，間接影響了神經(jīng)退行性疾病。

2025 年 12 月 18 日，德國杜塞爾多夫大學(xué)的研究人員在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：Oxidized MIF is an Alzheimer’s disease drug target relaying external risk factors to tau pathology 的研究論文。

該研究表明，氧化型巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（oxMIF）是阿爾茨海默病的可成藥靶點(diǎn)，其可將外部風(fēng)險(xiǎn)因素傳遞至 tau 蛋白病理變化。

在病毒與宿主細(xì)胞的深度協(xié)同進(jìn)化過程中，病毒選擇了特定的宿主細(xì)胞蛋白，使其從生理功能轉(zhuǎn)向滿足病毒需求，從而擾亂了細(xì)胞的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，并增加了引發(fā)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病（Protein Misfolding Disease，PMD）的風(fēng)險(xiǎn)。

識(shí)別病毒特異性的、被重新利用的宿主蛋白，還能夠讓我們?cè)诓灰蕾嚥《镜那闆r下，研究“散發(fā)性”程序性細(xì)胞死亡事件中的基本細(xì)胞活動(dòng)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了了一種靶向宿主蛋白的抗病毒小分子藥物——PAV-174，其對(duì)人類大腦類器官和人類神經(jīng)元細(xì)胞系中的嗜神經(jīng)性單純皰疹病毒 1 型（HSV-1）具有高度活性，該化合物可調(diào)控巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）的別構(gòu)位點(diǎn)。

該化合物在體外和體內(nèi)均能有效降低單純皰疹病毒 1 型（HSV-1）介導(dǎo)的和非介導(dǎo)的 tau 蛋白磷酸化或聚集。該化合物以及構(gòu)象敏感抗體，能特異性地與阿爾茨海默病（AD）患者大腦組織中富集的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子氧化構(gòu)象體（oxMIF）相互作用。

因此，OxMIF參與了宿主與病毒的相互作用界面，將 HSV-1 感染以及可能的其他外部應(yīng)激源與蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊疾病（包括阿爾茨海默?。┨卣餍缘?tau 細(xì)胞病理學(xué)聯(lián)系起來。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• HSV-1 的復(fù)制涉及氧化型巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（oxMIF），并且可通過 PAV-174 抑制 oxMIF 來加以阻斷；

• 通過特異性抗體檢測發(fā)現(xiàn)，OxMIF 在散發(fā)性阿爾茨海默病患者大腦中含量豐富；

• PAV-174/PAV-617 在體外和體內(nèi)均能抑制 oxMIF 誘導(dǎo)的 tau 蛋白磷酸化，且與感染無關(guān)；

• OxMIF 是外部應(yīng)激源與細(xì)胞內(nèi)阿爾茨海默病病理之間的分子接口。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00593-2