異常的先天免疫反應(yīng)是細胞衰老的重要因素，然而先天免疫與衰老之間的精確相互作用機制目前尚不明確。

2025年12月11日，來自南開大學的研究團隊在Nature Communications雜志發(fā)表題為“NRF1-mediated innate immune response drives inflammaging”的文章。

該研究闡明了核呼吸因子1 (NRF1) 在調(diào)控驅(qū)動衰老和衰老相關(guān)分泌表型的先天免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵作用。并指出靶向NRF1可延緩細胞衰老，改善器官功能衰退，并延長老年小鼠的壽命。

為了確定NRF1與衰老之間是否存在相關(guān)性，研究人員使用GTEx數(shù)據(jù)分析了人體器官中的衰老組織標志物（NRF1、IL-6和CDKN1A）的表達。發(fā)現(xiàn)NRF1與CDKN1A或IL-6在人體多個器官中存在顯著的正相關(guān)，這些相關(guān)性也反映在小鼠器官中NRF1、IL-6和CDKN1A的基因表達中。

隨后衰老細胞實驗也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。為了進一步驗證NRF1在早衰中的表達，研究人員對8周齡的C57BL/6J小鼠進行了亞致死電離輻射，發(fā)現(xiàn)經(jīng)電離輻射后，心臟、肝臟和腎臟組織中NRF1蛋白水平顯著升高。這些結(jié)果表明NRF1與衰老應(yīng)激密切相關(guān)，可能在調(diào)節(jié)多器官細胞衰老和衰老中發(fā)揮重要作用。

機制上，NRF1 通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控 TBK1 和 IRF3 來增強 SASP，而 TBK1 和 IRF3 是先天免疫中誘導衰老所必需的關(guān)鍵節(jié)點。因此，靶向NRF1會抑制先天免疫激活，從而減輕了與衰老相關(guān)的炎癥反應(yīng)。

此外，DNA 損傷激活了 ATM 激酶，后者在 Ser393 位點磷酸化 NRF1，增強了 NRF1-TBK1/IRF3-I 型干擾素軸，加劇了細胞衰老。值得一提的是，NRF1敲低可有效緩解衰老表型并延長了老年小鼠的壽命。

總而言之，該研究結(jié)果強調(diào)了ATM-NRF1-TBK1/IRF3-I型干擾素軸在DNA損傷誘導的衰老中的關(guān)鍵作用，提示靶向調(diào)控NRF1有望成為改善炎癥衰老的有效治療策略。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-66368-6