交感神經(jīng)系統(tǒng)就像身體的“應(yīng)急指揮中心”，在緊張或壓力下調(diào)控心跳、血流、消化等重要功能。但長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家不清楚它是如何精準(zhǔn)控制不同器官的。

基于此，2025年12月9日，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院倪金飛研究員&浙江大學(xué)段樹(shù)民院士&復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院譚超研究員等研究團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志發(fā)表了“Sympathetic functional units encoded by genetically defined postganglionic neurons”揭示了由基因定義的節(jié)后神經(jīng)元編碼的交感功能單元。

研究人員結(jié)合遺傳標(biāo)記和單細(xì)胞測(cè)序，發(fā)現(xiàn)腹腔-腸系膜上神經(jīng)節(jié)（CG-SMG）中存在兩類(lèi)功能分明的交感神經(jīng)元：Calb2 陽(yáng)性神經(jīng)元：只投射到胃腸道肌層調(diào)控腸道蠕動(dòng)，但不影響血流；Nxph4 陽(yáng)性神經(jīng)元：支配多個(gè)器官的血管，專(zhuān)門(mén)控制血流，不干擾蠕動(dòng)。這兩類(lèi)神經(jīng)元分子特征不同、功能獨(dú)立，各自精準(zhǔn)觸發(fā)特定生理反應(yīng)，說(shuō)明交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)“專(zhuān)線控制”的方式實(shí)現(xiàn)對(duì)內(nèi)臟功能的精細(xì)調(diào)節(jié)。

圖一 CG-SMG交感神經(jīng)元支配多個(gè)器官

研究人員系統(tǒng)描繪了腹腔-腸系膜上神經(jīng)節(jié)（CG-SMG）中交感神經(jīng)元如何支配腹腔內(nèi)多個(gè)器官，尤其是胃腸道。

他們利用Dbh-Cre小鼠在CG-SMG中特異性標(biāo)記表達(dá)去甲腎上腺素的交感神經(jīng)元，并發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元廣泛投射到整個(gè)胃腸道（遠(yuǎn)端結(jié)腸除外），其神經(jīng)末梢分布在肌層、黏膜下層和部分絨毛中。在肌層，神經(jīng)末梢主要形成兩類(lèi)結(jié)構(gòu)：肌內(nèi)陣列（IMAs），深入平滑��；神經(jīng)節(jié)內(nèi)籃狀末梢（IGBEs）包裹腸神經(jīng)系統(tǒng)中的肌間神經(jīng)節(jié)。

在黏膜下層，除了與黏膜下神經(jīng)節(jié)相連的IGBEs外，還觀察到大量圍繞血管（而非淋巴管）的“血管周末梢”。此外，胃、盲腸和近端結(jié)腸的絨毛中也有明顯交感支配，而小腸絨毛則較少，那里的少量TH陽(yáng)性纖維可能來(lái)自腸神經(jīng)系統(tǒng)本身。

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研究還發(fā)現(xiàn)，CG-SMG神經(jīng)元不僅支配胃腸道也投射到胰腺、脾臟、腎臟、肝臟、膽囊和腸系膜淋巴結(jié)等器官。例如，胰腺中就存在三種不同形態(tài)的交感末梢：分別關(guān)聯(lián)胰島、血管和胰腺神經(jīng)節(jié)。

最關(guān)鍵的是，通過(guò)向不同器官注射逆行示蹤劑，作者發(fā)現(xiàn)：同一神經(jīng)元極少同時(shí)支配兩個(gè)不同器官，但若示蹤劑打在同一器官內(nèi)，則常有神經(jīng)元被雙重標(biāo)記。這表明，CG-SMG中的交感神經(jīng)元具有高度的器官特異性，每個(gè)神經(jīng)元通常只負(fù)責(zé)一個(gè)特定靶器官。

圖二 單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示CG-SMG交感神經(jīng)元的細(xì)胞多樣性

為闡明CG-SMG交感神經(jīng)元的細(xì)胞與分子多樣性，作者開(kāi)展了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析。首先對(duì)出生后第14天小鼠CG-SMG中的34,534個(gè)細(xì)胞進(jìn)行了測(cè)序。

研究人員對(duì)CG-SMG復(fù)合體進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析鑒定出七類(lèi)主要細(xì)胞類(lèi)型，包括交感神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞。從中篩選出高表達(dá)Snap25、Th和Dbh的交感神經(jīng)元并進(jìn)一步細(xì)分為13個(gè)具有獨(dú)特分子特征的亞群（出生后第14天小鼠）。這些神經(jīng)元均高表達(dá)NPY，不表達(dá)膽堿能或谷氨酸能標(biāo)志物，符合經(jīng)典交感神經(jīng)元特性。不同亞群在腸道肽類(lèi)受體、激素受體（如甲狀腺激素和鹽皮質(zhì)激素受體）以及鉀通道基因的表達(dá)上存在顯著差異，提示其可能響應(yīng)不同生理信號(hào)并具有多樣化的電活動(dòng)特性。

電生理實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，CG-SMG神經(jīng)元可呈現(xiàn)三種典型放電模式：階段性放電、持續(xù)性放電和長(zhǎng)時(shí)程后超極化。通過(guò)整合幼年與已發(fā)表的成年小鼠數(shù)據(jù)，研究者在成年樣本中也恢復(fù)出多個(gè)對(duì)應(yīng)亞群。盡管Shox2和Rxfp1曾被用作分類(lèi)標(biāo)記，但它們?cè)诙鄠�(gè)亞群中廣泛表達(dá)，特異性不足；因此，作者選用了更精準(zhǔn)的遺傳標(biāo)記：Calb2和Glp1r分別標(biāo)記兩個(gè)互不重疊的Shox2陽(yáng)性亞群，而Nxph4則特異性地標(biāo)記一個(gè)既不表達(dá)Shox2也不表達(dá)Rxfp1的獨(dú)特亞群。

這些高特異性標(biāo)記為后續(xù)精準(zhǔn)操控不同交感神經(jīng)通路提供了關(guān)鍵工具。

圖三 CG-SMG中的Calb2神經(jīng)元屬于交感內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

接下來(lái)，作者在活體小鼠中利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)，分別激活CG-SMG中不同亞群的交感神經(jīng)元。通過(guò)將Calb2-Cre小鼠與一種雙重組酶依賴(lài)的報(bào)告小鼠（RCFL-hM3Dq）雜交并在CG-SMG注射特定病毒，實(shí)現(xiàn)了僅在Calb2陽(yáng)性神經(jīng)元中表達(dá)可被CNO激活的受體hM3Dq。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激活Calb2陽(yáng)性神經(jīng)元后，全胃腸道傳輸明顯變慢，300分鐘內(nèi)排出的糞便顆粒顯著減少，說(shuō)明這類(lèi)神經(jīng)元能有效抑制腸道蠕動(dòng)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，脊髓中Cartpt陽(yáng)性的交感節(jié)前神經(jīng)元也投射到CG-SMG，其末梢與Calb2陽(yáng)性神經(jīng)元緊密相鄰，提示后者可能是前者的下游靶點(diǎn)。

類(lèi)似地，激活同樣支配肌層的Glp1r或Cckar陽(yáng)性神經(jīng)元也減緩了腸道傳輸并抑制攝食，與整體激活CG-SMG交感神經(jīng)元的效果一致。然而，激活Nxph4陽(yáng)性神經(jīng)元（與Calb2亞群幾乎不重疊）既不影響腸道蠕動(dòng)，也不改變攝食行為。

結(jié)合解剖和功能數(shù)據(jù)，作者認(rèn)為：Calb2陽(yáng)性CG-SMG神經(jīng)元屬于交感內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，它們專(zhuān)門(mén)調(diào)控胃腸道平滑肌活動(dòng)，而不參與血管收縮或分泌調(diào)節(jié)。這進(jìn)一步支持交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)“專(zhuān)線”機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對(duì)不同生理功能的精準(zhǔn)控制。

圖四 CG-SMG中的Nxph4神經(jīng)元是交感內(nèi)臟縮血管神經(jīng)元

接下來(lái)，作者對(duì)由 Nxph4 標(biāo)記的另一類(lèi) CG-SMG 神經(jīng)元進(jìn)行了詳細(xì)研究。在 Nxph4-Cre 小鼠的 CG-SMG 中注射病毒標(biāo)記后發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)元不表達(dá) Calb2，與單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果一致。

組織學(xué)分析顯示，Nxph4 陽(yáng)性神經(jīng)元的末梢?guī)缀跞繃@血管分布（即“血管周終末”）并與 CD31 陽(yáng)性的血管緊密貼合。在胃腸道中，這些末梢主要出現(xiàn)在黏膜下層（小腸）或同時(shí)存在于肌層和黏膜下層（胃、盲腸、結(jié)腸），但從不支配腸神經(jīng)節(jié)，說(shuō)明它們不參與調(diào)控腸道蠕動(dòng)或分泌。

在其他腹腔器官（如胰腺、脾臟、腎臟等）中，Nxph4 陽(yáng)性末梢同樣只包繞血管，進(jìn)一步支持其為交感縮血管神經(jīng)元。

為驗(yàn)證其功能，作者在 Nxph4-Cre 小鼠中表達(dá)光敏通道 ChR2并用光刺激 CG-SMG。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小腸多個(gè)節(jié)段的血流量顯著下降；而激活 Calb2 陽(yáng)性神經(jīng)元（負(fù)責(zé)蠕動(dòng)）則不影響血流。

綜合解剖與功能證據(jù)，Nxph4 陽(yáng)性 CG-SMG 神經(jīng)元被確認(rèn)為真正的交感內(nèi)臟縮血管神經(jīng)元，專(zhuān)門(mén)調(diào)控器官血流，而不干擾腸道運(yùn)動(dòng)。再次體現(xiàn)了交感系統(tǒng)通過(guò)“專(zhuān)線”實(shí)現(xiàn)功能分工的精密設(shè)計(jì)。

總結(jié)

本研究鑒定出兩類(lèi)功能特異的交感神經(jīng)元亞群：Calb2陽(yáng)性神經(jīng)元調(diào)控腸道蠕動(dòng)，Nxph4陽(yáng)性神經(jīng)元專(zhuān)司血管收縮，揭示了交感系統(tǒng)不僅按支配器官，更按生理功能進(jìn)行精細(xì)分工。這兩類(lèi)神經(jīng)元互不重疊、各司其職，體現(xiàn)了“器官特異性”與“功能特異性”雙重組織原則。該發(fā)現(xiàn)為精準(zhǔn)解析腦–體交感通路提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)，推動(dòng)自主神經(jīng)調(diào)控研究從整體激活邁向通路特異性操控，為理解內(nèi)臟功能調(diào)節(jié)機(jī)制及開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)療法奠定基礎(chǔ)。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.10.028

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