【寫在前面】：本期推薦的是由遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院、湖南師范大學醫(yī)學院等研究團隊合作近期發(fā)表于Journal of Ethnopharmacology(IF5.4）的一篇文章，揭示基于網(wǎng)絡藥理學和實驗探討甘草皂苷G2對肺癌腫瘤生長的抑制作用。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Based on network pharmacology and experiments to investigate the inhibitory effect of Licoricesaponin G2 on lung cancer tumor growth

民族藥理學意義

甘草皂苷G2是甘草中的一種活性成分。甘草是一種廣泛使用的傳統(tǒng)中草藥，具有抗氧化、抗炎、抗癌和抗病毒特性。LG2能夠抑制肺炎、肺損傷和肺纖維化。然而，LG2抗肺癌的活性及其作用機制尚不清楚。

目的

本研究旨在闡明LG2抑制肺癌進展的分子機制，從而為開發(fā)新型肺癌靶向治療藥物建立理論框架。

方法

使用腫瘤球形成、集落形成和3D細胞培養(yǎng)模型評估LG2的體外抗腫瘤活性，并在裸鼠皮下異種移植模型中驗證其體內(nèi)療效。通過整合來自SEA、SwissTargetPrediction、GeneCards和DisGeNET的數(shù)據(jù)，并與肺癌相關靶點取交集，鑒定潛在靶點基因。采用網(wǎng)絡藥理學分析——包括GO和KEGG富集分析、Reactome通路分析和分子對接——來研究其潛在機制。隨后通過蛋白質(zhì)印跡法、免疫組織化學和免疫熒光法驗證關鍵通路和靶點。

結果

LG2顯著抑制肺癌細胞的腫瘤球和集落形成，并在體內(nèi)顯著抑制腫瘤生長。結合網(wǎng)絡藥理學、分子對接和實驗驗證的綜合分析表明，甘草皂苷G2的主要靶點主要富集在PI3K/AKT信號通路中。鑒定出十個關鍵靶點（STAT3、JUN、MMP9、MTOR、FGF2、PIK3R1、KDR、NFKB1、PDGFRB、TLR4）。此外，甘草皂苷G2顯著下調(diào)癌癥干細胞標志物CD44和CD133的蛋白表達，并抑制鐵死亡標志蛋白SLC7A11和GPX4的表達。

結論

LG2主要通過抑制PI3K/AKT信號通路、調(diào)節(jié)腫瘤干細胞特性以及鐵死亡來發(fā)揮其對肺癌的抗腫瘤作用。這些發(fā)現(xiàn)為LG2在肺癌治療中的應用提供了機制依據(jù)和潛在的治療策略。

圖文摘要

【前言】

根據(jù)美國癌癥協(xié)會2024年癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，肺癌在全球惡性腫瘤發(fā)病率中位居第二，并仍是癌癥相關死亡的首要原因。約85%的病例被歸類為非小細胞肺癌，小細胞肺癌約占10–15%。當前的治療方法——包括手術、靶向治療、放療和化療——對提高總生存率的作用有限，患者預后仍然不佳。這一結果至少部分歸因于癌細胞的自我更新能力。具有此類特性的細胞常常表現(xiàn)出化療耐藥性，從而削弱了常規(guī)治療方案的效果。因此，開發(fā)創(chuàng)新有效的治療策略對于改善肺癌的臨床結局至關重要。

甘草是中醫(yī)藥的基石，兼具藥用和食用價值，其應用可追溯至數(shù)千年前，近年來因其廣泛的藥理特性而受到關注。甘草提取物已被證明具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤和抗氧化特性，這為其在現(xiàn)代藥物治療中的開發(fā)提供了有力依據(jù)。例如，甘草皂苷A3和甘草次酸已顯示出抗新冠病毒感染的功效。LG2是從甘草中分離出來的一種天然三萜類化合物，據(jù)報道可緩解肺炎、減輕肺纖維化、加速傷口修復并發(fā)揮有效的抗炎作用。盡管有這些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，但LG2的抗腫瘤潛力及其分子機制仍未得到充分研究，限制了其在腫瘤學中的轉(zhuǎn)化前景。

網(wǎng)絡藥理學是一門新興的交叉學科，它整合了藥理學、生物信息學和計算方法，在闡明天然產(chǎn)物的多靶點和多通路機制方面具有獨特優(yōu)勢。在本研究中，采用網(wǎng)絡藥理學與實驗驗證相結合的策略，系統(tǒng)研究了LG2對肺癌的抗腫瘤作用。研究結果表明，LG2通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路中的關鍵節(jié)點來抑制腫瘤進展。這些結果不僅為LG2的抗肺癌活性建立了機制基礎，也強調(diào)了其作為肺癌靶向治療天然候選藥物的潛力。

【結果部分】

1.LG2可抑制肺癌細胞中的腫瘤生長

2.基于網(wǎng)絡藥理學預測LG2抑制肺癌的作用機制

3.PIK3R1可穩(wěn)定結合LG2，且敲低AKT能抑制A549細胞的自我更新相關干細胞特性。

4.體外及體內(nèi)實驗證實，LG2可抑制PI3K/AKT信號通路。

5.LG2聯(lián)合PI3K抑制劑LY294002對A549細胞自我更新相關干細胞特性的抑制作用。

6.PI3K激活劑740-YP可減弱LG2對A549細胞自我更新相關干細胞特性的抑制作用。。

7.LG2抑制H446細胞的自我更新相關干細胞特性并誘導其鐵死亡。

【結論與討論】

本研究首次證實，三萜類化合物LG2可通過直接靶向并抑制PI3K/AKT信號通路來抑制肺癌細胞生長。其作用機制包括抑制PI3K/AKT與EGFR/STAT3通路的磷酸化、下調(diào)干細胞標志物CD44與CD133的表達，從而破壞細胞自我更新能力。此外，LG2還能抑制鐵死亡關鍵蛋白SLC7A11和GPX4的表達。這些發(fā)現(xiàn)不僅填補了LG2抗腫瘤機制認知的關鍵空白，更凸顯了LG2作為一個極具前景的肺癌治療候選化合物——其通過靶向癌癥干細胞相關信號通路發(fā)揮作用的特點尤為突出。

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