肆虐人類整整9000年的“白色瘟疫”，一個在新冠之前霸榜全球致死率之首的頂級殺手，剛剛被科學(xué)家徹底抓住了命門——只需按下一個微小的基因開關(guān)，就能讓這種頑固病菌的數(shù)量瞬間暴跌100倍，在宿主體內(nèi)“窒息”而亡。

如果這項技術(shù)最終通過臨床驗證，困擾人類文明數(shù)千年的肺結(jié)核（TB），或許真的要像天花一樣，被扔進(jìn)歷史的垃圾堆了。

這項重磅研究由美國亞利桑那州立大學(xué)（ASU）的微生物學(xué)家Shelley Haydel團(tuán)隊主導(dǎo)，2025年10月30日剛剛發(fā)表在權(quán)威期刊《美國化學(xué)會：傳染病》上。這不是一次普通的藥物改良，而是一場針對細(xì)菌“心臟”的精準(zhǔn)降維打擊。

你以為肺結(jié)核已經(jīng)離我們很遠(yuǎn)了嗎？

錯得離譜。在新冠大流行之前，它是全球頭號傳染病殺手。而在新冠肆虐期間，由于醫(yī)療資源的擠兌，這個被古人稱為“國王的邪惡”的古老病魔，正在陰暗的角落里悄然復(fù)蘇。從加利福尼亞到紐約，這種狡猾的細(xì)菌正在重新抬頭，甚至產(chǎn)生耐藥性，讓現(xiàn)代醫(yī)學(xué)束手無策。

結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis），這是一種極其頑固的生物。它有一層厚厚的蠟狀外殼，普通的抗生素很難攻破。它可以潛伏在人體肺部幾十年，像一顆不知何時會引爆的定時炸彈。

幾百年來，人類一直在尋找徹底殺死它的方法，但總是無法斬草除根。

直到今天，科學(xué)家們在顯微鏡下，終于看到了它盔甲下那個致命的破綻。

Shelley Haydel教授的團(tuán)隊并沒有像往常一樣去攻擊細(xì)菌的細(xì)胞壁，而是把目光投向了更深處——能量

任何生物要活下去，都需要呼吸，需要能量。細(xì)菌也不例外。在結(jié)核桿菌的體內(nèi)，有一個被稱為PrrAB的雙組分系統(tǒng)。

在此之前，人們只知道它存在；但現(xiàn)在，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這個 PrrAB 居然是結(jié)核桿菌的“中央處理器”兼“心肺系統(tǒng)”。它負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)菌的呼吸作用和氧化磷酸化過程，簡單來說，它決定了細(xì)菌能不能把氧氣轉(zhuǎn)化成維持生命的能量分子（ATP）。

那么，如果把這個開關(guān)關(guān)掉，會發(fā)生什么？

為了驗證這個猜想，研究團(tuán)隊祭出了生物學(xué)界的神器——CRISPR干擾技術(shù)（CRISPRi）

這是一場微觀世界的“切斷電源”行動。當(dāng)研究人員利用 CRISPRi 技術(shù)精準(zhǔn)抑制了prrAB基因的表達(dá)時，令人震驚的一幕發(fā)生了：

結(jié)核桿菌直接“崩潰”了。

沒有了 PrrAB 的指揮，細(xì)菌無法進(jìn)行正常的呼吸作用，能量供應(yīng)鏈斷裂。在實驗室的培養(yǎng)皿中，被關(guān)閉了該基因的結(jié)核桿菌數(shù)量呈斷崖式下跌，足足減少了近100倍。

這真是一個絕妙的諷刺：一種專門攻擊人類呼吸系統(tǒng)的細(xì)菌，最終因為自己的呼吸系統(tǒng)被切斷而滅亡。

雖然 CRISPR 技術(shù)很酷，但要把它直接變成這就塞進(jìn)患者嘴里的藥片，目前還有難度。我們需要一種能模擬這種“關(guān)閘”效果的化學(xué)武器。

這時，一種代號為DAT-48的實驗性化合物走到了聚光燈下。

DAT-48 并非新面孔，科學(xué)家早就知道它能殺結(jié)核菌，但一直沒搞清楚它是怎么殺的。這就像你手里有一把槍，但這把槍以前是盲射，現(xiàn)在終于裝上了瞄準(zhǔn)鏡。

Haydel 團(tuán)隊的研究揭開了謎底：DAT-48 殺菌的原理，正是因為它精準(zhǔn)地卡住了 PrrAB 系統(tǒng)！

分子對接模型顯示，DAT-48 像一把特制的鑰匙，直接插進(jìn)了 PrrAB 傳感器激酶的 ATP 口袋里，死死鎖住了細(xì)菌獲取能量的通道。

更令人興奮的是“組合拳”的威力。

當(dāng)研究人員將 DAT-48 與現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物（如貝達(dá)喹啉）聯(lián)合使用時，奇跡發(fā)生了：由于 PrrAB 系統(tǒng)受損，細(xì)菌變得極其脆弱，原本可能產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌也被一波帶走。這不僅是殺菌，簡直是“滿門抄斬”。

在醫(yī)學(xué)界，最怕的就是“殺敵一千，自損八百”。廣譜抗生素往往會把人體內(nèi)的有益菌也一并殺死，導(dǎo)致免疫力下降。

但 PrrAB 系統(tǒng)給人類帶來了一個巨大的驚喜。

研究發(fā)現(xiàn)，雖然結(jié)核分枝桿菌離不開 PrrAB，但它的親戚——膿腫分枝桿菌（Mycobacterium abscessus）卻并不依賴這個系統(tǒng)。

這意味著什么？

這意味著針對 PrrAB 開發(fā)的藥物（如 DAT-48），是一把高精度的狙擊步槍，而不是狂轟濫炸的霰彈槍。它能在復(fù)雜的菌群中，只精準(zhǔn)狙殺那個致病的結(jié)核惡魔，而對其他無辜的微生物“秋毫無犯”。

“這標(biāo)志著 PrrAB 是結(jié)核分枝桿菌能量代謝的各種核心調(diào)節(jié)器?！?論文中這樣寫道。

雖然目前這些實驗還是在實驗室（in vitro）中完成的，但它指明了一條通往終局的道路。如果接下來的活體實驗（in vivo）能復(fù)現(xiàn)這一成果，那么困擾人類幾千年的結(jié)核病，或許真的要迎來它的末日。

從9000年前的墳?zāi)?，?9世紀(jì)的歐洲療養(yǎng)院，再到今天高科技實驗室里的基因開關(guān)。人類與結(jié)核病的這場漫長戰(zhàn)爭，終于看見了勝利的曙光。

這一次，我們可能真的要贏了。

參考文獻(xiàn)：

1. Haller, Y. A., Olvera, R. A., Yakimovich, L., Anderson, L., Heiligenstein, P., & Haydel, S. E. (2025). PrrAB is a Selective Therapeutic Target and Regulator of Respiration inMycobacterium tuberculosisAmerican Chemical Society: Infectious Diseases
2. Rayne, E. (2025). Scientists Just Discovered How to Wipe Out the World’s Deadliest Infectious Disease.Popular Mechanics