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MG靶向治療時(shí)代來(lái)臨！聚焦指南更新與循證證據(jù)，解鎖盡快達(dá)標(biāo)新路徑。

重癥肌無(wú)力（MG）是一種獲得性神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為全身骨骼肌波動(dòng)性無(wú)力和易疲勞，部分患者癥狀在短期內(nèi)迅速進(jìn)展，發(fā)生肌無(wú)力危象而危及生命[1]。近年來(lái)新型生物制劑的研發(fā)上市為MG患者提供了更多的治療選擇，在步入靶向治療新時(shí)代之際，如何基于循證證據(jù)，在指南共識(shí)的指導(dǎo)下規(guī)范MG診療成為臨床醫(yī)生的關(guān)注重點(diǎn)。

為此，醫(yī)學(xué)界組織“優(yōu)享革新——重癥肌無(wú)力靶向治療時(shí)代新視界”系列會(huì)議，于2025年4月~11月召開了4期會(huì)議，特邀北京大學(xué)第一醫(yī)院高楓教授、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院楊歡教授、四川大學(xué)華西醫(yī)院周紅雨教授、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院馮慧宇教授擔(dān)任專場(chǎng)主席，并邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)神經(jīng)免疫領(lǐng)域的多位臨床專家，就MG診療進(jìn)展、靶向治療進(jìn)展與臨床價(jià)值等話題進(jìn)行深入解讀與探討。現(xiàn)總結(jié)會(huì)議精華內(nèi)容如下，與讀者共享。

疾病負(fù)擔(dān)與精準(zhǔn)診斷，明確MG治療起點(diǎn)

全身型MG（gMG）已于2018 年被納入我國(guó)第一批罕見(jiàn)病目錄，但依托我國(guó)龐大的人口基數(shù)，MG患者總量約達(dá)20萬(wàn)，患者絕對(duì)數(shù)量顯著高于其他國(guó)家[2-4]。江蘇省人民醫(yī)院史兆春教授指出，MG疾病進(jìn)展迅速，88%的患者在起病1年內(nèi)便會(huì)進(jìn)展至全身無(wú)力或疾病最嚴(yán)重狀態(tài)[5]。此外，據(jù)國(guó)內(nèi)外MG患者觀察性研究及2022中國(guó)重癥肌無(wú)力患者健康報(bào)告，MG患者疾病負(fù)擔(dān)沉重，癥狀明顯且生活質(zhì)量嚴(yán)重受損，包括中重度癥狀或殘疾、面臨失業(yè)困境等[6-8]。同時(shí)MG還具有高并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，臨床管理難度較大[9]，此外MG患者各器官感染、嚴(yán)重感染及機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)均顯著升高，癌癥風(fēng)險(xiǎn)同樣不容忽視[10]。

在診斷方面，空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院常婷教授基于《中國(guó)重癥肌無(wú)力診斷和治療指南（2025 版）》，解讀了MG的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，首先MG診斷需滿足“臨床癥狀+ 藥理學(xué)/電生理/抗體檢測(cè)任一項(xiàng)”，“免疫治療有效”也可作為支持性診斷結(jié)果，確診MG后還應(yīng)基于血清抗體及臨床特點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行亞組分類，并使用MG-ADL評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，其升高≥2分時(shí)提示病情惡化，可聯(lián)合QMG聯(lián)合評(píng)估，基于疾病嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、疾病惡化或危象頻率等評(píng)估疾病活動(dòng)度。明確MG的診斷、亞組分類和評(píng)估后，下一步需結(jié)合患者具體病情制定個(gè)體化治療方案。

MG治療目標(biāo)升級(jí)，靶向治療地位提升

馮慧宇教授回顧道，隨著診療水平的不斷進(jìn)步，MG的治療目標(biāo)已從最初的單純臨床緩解，逐步優(yōu)化為“最小癥狀表達(dá)（MSE）+副作用最小化”[1,11]。常婷教授在指南解讀中明確MG治療應(yīng)包含達(dá)標(biāo)治療與維持治療[1]。

治療目標(biāo)升級(jí)后，傳統(tǒng)免疫抑制劑的局限性逐漸凸顯，如非激素類免疫抑制劑起效緩慢（2~12個(gè)月），長(zhǎng)期使用激素易引發(fā)高血壓、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，而血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）雖能快速改善癥狀，但存在血源感染風(fēng)險(xiǎn)、供應(yīng)短缺等問(wèn)題[1,12,13]。由于靶向藥物在MG達(dá)標(biāo)治療中的出色表現(xiàn)，其在MG治療中地位顯著提升，在近年來(lái)的國(guó)內(nèi)外指南更新中得到了關(guān)鍵體現(xiàn)。四川大學(xué)華西醫(yī)院徐嚴(yán)明教授介紹，國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)均已將靶向藥物正式納入治療推薦，并逐步取代部分傳統(tǒng)免疫抑制劑的原有地位[14-16]。鑒于MG臨床異質(zhì)性較高，致病機(jī)制復(fù)雜，如何基于患者病情與不同靶向藥物的治療特點(diǎn)，在各類治療場(chǎng)景中實(shí)現(xiàn)最大獲益，成為本系列會(huì)議上專家們深度探討的核心議題。

靶向藥物進(jìn)展，為不同臨床場(chǎng)景提供治療利器

FcRn阻斷劑

FcRn廣泛表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞等組織，在酸性內(nèi)體中與IgG Fc段結(jié)合，保護(hù)IgG不被溶酶體降解，從而延長(zhǎng)IgG半衰期，其還參與致病性IgG的循環(huán)過(guò)程，因此阻斷FcRn成為MG靶向治療的重要靶點(diǎn)[17]。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院田德財(cái)教授介紹了FcRn阻斷劑的結(jié)構(gòu)與機(jī)制優(yōu)勢(shì)，以羅澤利昔珠單抗（國(guó)內(nèi)已獲批上市）為例，這是一種人源化IgG4單克隆抗體，其鉸鏈區(qū)241殘基處突變減少了Fab臂交換，結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，通過(guò)Fab 段V區(qū)與FcRn結(jié)合，在中性和酸性環(huán)境下親和力均極高，不影響FcRn結(jié)合白蛋白的結(jié)構(gòu)域[17-18]。

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院江其龍教授、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院邸麗教授深度解讀了羅澤利昔珠單抗關(guān)鍵3期研究MycarinG試驗(yàn)的研究結(jié)果[19]。該項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期試驗(yàn)共納入200例成人gMG患者，其中AChR+患者約占90%，MuSK+患者占11%，符合真實(shí)臨床實(shí)踐?；颊甙?:1:1比例隨機(jī)接受羅澤利昔珠單抗7mg/kg、10mg/kg或安慰劑治療，每周皮下注射1次。結(jié)果顯示：

• 癥狀改善顯著、助力患者快速達(dá)標(biāo)：治療第43天時(shí)，相較于安慰劑組，羅澤利昔珠單抗10mg/kg組（n=67）和7mg/kg組（n=66）的MG-ADL較基線分別顯著改善3.4分（P<0.0001）和3.37分（P<0.0001），治療6周時(shí)MG-ADL應(yīng)答率（MG-ADL改善≥2分）分別為72%和69%；在總?cè)巳褐?，?3天時(shí)羅澤利昔珠單抗兩個(gè)劑量組26%/28%的患者達(dá)到MSE，相較于安慰劑組（3%）提高23%/25%。

圖1 MycarinG試驗(yàn)應(yīng)答率結(jié)果

• 抗體水平降低：總IgG水平迅速下降，7mg/kg和10mg/kg組中位最大降幅分別達(dá)73%和79%，AChR抗體降幅與總IgG趨勢(shì)一致，15天內(nèi)迅速下降，7mg/kg和10mg/kg組中位最大降幅分別為73%和82%；

• MuSK+gMG亞組獲益明確：治療第43天時(shí)，羅澤利昔珠單抗兩個(gè)劑量組患者的MG-ADL應(yīng)答率均達(dá)100%（安慰劑組為14.3%）；7mg/kg和10mg/kg治療組MuSK+gMG患者的MG-ADL評(píng)分較基線的變化分別為-7.28分和-4.16分，優(yōu)于安慰劑組的2.28分；

• 安全性良好：TEAEs多為輕度至中度，頭痛最常見(jiàn)，多發(fā)生在首次注射后；整體感染風(fēng)險(xiǎn)低。

上述研究數(shù)據(jù)表明羅澤利昔珠單抗可有效助力MG的達(dá)標(biāo)治療，其在維持治療方面表現(xiàn)如何呢？華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院李志軍教授介紹了一項(xiàng)匯總分析[20]。結(jié)果顯示，羅澤利昔珠單抗治療期間，gMG患者（n=188）癥狀改善持續(xù)穩(wěn)定，每個(gè)治療周期（13個(gè)周期）中MG-ADL、QMG、MGC評(píng)分均表現(xiàn)出一致改善，多周期治療中MSE達(dá)標(biāo)率逐漸增加，最高可達(dá)47.1%；在安全性方面，TEAEs的發(fā)生率并未隨著治療周期的重復(fù)而增加，未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，血脂或白蛋白水平未出現(xiàn)具有臨床意義的變化。

圖2 匯總分析顯示羅澤利昔珠單抗治療期間患者癥狀穩(wěn)定改善

在給藥方式方面，羅澤利昔珠單抗根據(jù)患者體重調(diào)整每周劑量（280mg-840mg），可通過(guò)手推注射或輸液泵輸注。該藥物的自行給藥研究（MG0020）顯示100%患者可成功自行注射，手動(dòng)皮下注射方式更受患者偏好，輸注時(shí)間短（平均5分鐘），便利性高[21]?；谏鲜鲅C證據(jù)中羅澤利昔珠單抗的療效、安全性及給藥便利性等優(yōu)勢(shì)，其為MG患者帶來(lái)了全新的治療選擇。

新型補(bǔ)體C5抑制劑

補(bǔ)體是先天免疫系統(tǒng)的重要組成，通過(guò)經(jīng)典途徑、凝集素途徑、替代途徑激活，主要功能包括招募免疫細(xì)胞、調(diào)理吞噬、形成膜攻擊復(fù)合物（MAC/C5b-9）溶解靶細(xì)胞。C5作為補(bǔ)體級(jí)聯(lián)通路的“下游關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)”[22-24]，本系列會(huì)議上專家們以澤盧克布侖鈉（國(guó)內(nèi)已獲批）為例，探討了新型C5補(bǔ)體抑制劑的機(jī)制特點(diǎn)與循證證據(jù)。四川省人民醫(yī)院談頌教授介紹，澤盧克布侖鈉是一種靶向補(bǔ)體C5的大環(huán)肽類新型抑制劑，可特異性結(jié)合C5，阻止C5解為C5a/C5b，還可阻止C5b與C6結(jié)合，通過(guò)雙重機(jī)制阻斷膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成，從而有效抑制補(bǔ)體通路的激活[25]。

談頌教授和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院羅蘇珊教授介紹了澤盧克布侖鈉關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)（RAISE研究）及其開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究（RAISE-XT）結(jié)果[26-30]。該研究納入174 例MGFA分型II~Ⅳ型的AChR+gMG成人患者?；颊咭?:1的比例隨機(jī)接受每日皮下 (SC) 注射 0.3 mg/kg 澤盧克布侖鈉或安慰劑，持續(xù)12周。雙盲期結(jié)束后，166例患者和34例完成2期臨床研究（NCT03315130）的患者進(jìn)入開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究。結(jié)果顯示：

• 癥狀快速改善、療效持續(xù)：雙盲期治療第1周時(shí)，澤盧克布侖鈉組患者M(jìn)G-ADL評(píng)分即快速降低，第12周時(shí)該組患者M(jìn)G-ADL評(píng)分與基線相比的變化顯著優(yōu)于安慰劑組（-4.39 [95% CI -5.28～-3.50]）vs -2.30[-3.17～-1.43]，P = 0.0004）。進(jìn)入開放標(biāo)簽擴(kuò)展期后患者M(jìn)G-ADL和QMG評(píng)分改善持續(xù)至第120周，由安慰劑轉(zhuǎn)換為澤盧克布侖鈉的患者在1周內(nèi)即出現(xiàn)癥狀改善。

圖3 RAISE及RAISE-XT研究顯示澤盧克布侖鈉可快速、穩(wěn)定改善AChR+gMG患者癥狀

• MSE達(dá)標(biāo)率高：MSE達(dá)標(biāo)率在24周內(nèi)持續(xù)升高并維持至120周，累積有63%的患者達(dá)到MSE，從首次達(dá)到MSE至第120周期間，患者有80.8%的時(shí)間維持MSE狀態(tài)。

圖4 澤盧克布侖鈉可實(shí)現(xiàn)良好的MSE應(yīng)答

• 減少傳統(tǒng)免疫抑制劑用量：第120周時(shí)，61.1%患者實(shí)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素減量或停藥，平均劑量從23.0mg/d降至7.5mg/d，減停藥物后癥狀無(wú)反彈。

• 長(zhǎng)期安全性良好：120周長(zhǎng)期隨訪結(jié)果示，治療相關(guān)TEAEs發(fā)生率為36.5%，多為輕中度。無(wú)腦膜炎球菌感染報(bào)告。

澤盧克布侖鈉作為一種皮下注射制劑，其在給藥便利性方面同樣具備一定優(yōu)勢(shì)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王化冰教授介紹，一項(xiàng)從靜脈注射C5補(bǔ)體抑制劑換為澤盧克布侖鈉的臨床證據(jù)（MG0017）顯示，患者換藥主要因“時(shí)間難以協(xié)調(diào)”“靜脈輸液時(shí)間過(guò)長(zhǎng)”等原因，換藥后75%患者M(jìn)G-ADL評(píng)分改善或維持，74%患者QMG評(píng)分改善或維持?；赥SQM-9量表，澤盧克布侖鈉治療后患者在“總體滿意度”“有效性”“便利性” 三個(gè)維度評(píng)分均有改善[31]。

基于指南共識(shí)與循證證據(jù)看靶向藥物應(yīng)用場(chǎng)景

徐嚴(yán)明教授介紹，在早期達(dá)標(biāo)場(chǎng)景方面，非激素類免疫抑制劑起效慢，3個(gè)月MSE達(dá)標(biāo)率僅37.6%，難以滿足“盡早達(dá)標(biāo)”需求。FcRn抑制劑（羅澤利昔珠單抗、艾加莫德）首個(gè)治療周期（4~6 周）的臨床應(yīng)答率(MG-ADL和QMG)可達(dá)63%~75%，MSE達(dá)標(biāo)率相較安慰劑（傳統(tǒng)治療）增加超過(guò)20%，有助于MSE快速達(dá)標(biāo)[32-34]。

肌無(wú)力危象（MC）是MG最嚴(yán)重的臨床狀態(tài)，危象前狀態(tài)是MC的預(yù)警階段[35]。對(duì)于危象前狀態(tài)場(chǎng)景，我國(guó)發(fā)布的《重癥肌無(wú)力危象前狀態(tài)管理專家共識(shí)》明確指出，一旦明確為危象前狀態(tài)應(yīng)盡快啟動(dòng)快速起效治療[13]。FcRn阻斷劑和C5補(bǔ)體抑制劑等靶向制劑可作為治療選擇，F(xiàn)cRn阻斷劑治療1周即可快速降低IgG和自身抗體水平，兩者治療1周時(shí)可明顯或顯著降低MG-ADL評(píng)分，且整體安全性良好。

對(duì)于難治性gMG，《中國(guó)難治性全身型重癥肌無(wú)力診斷和治療專家共識(shí)（2024版）》明確了其診斷標(biāo)準(zhǔn)，MG患者中約10%~20%為難治性病例，相比其他抗體亞型gMG，MuSK-MG相對(duì)更難治[15]。對(duì)于這類患者，靶向藥物在多個(gè)指南共識(shí)中均有推薦[1,14-16]。值得關(guān)注的是，Raise研究入組的患者群體包含了難治性gMG患者，MycarinG納入MuSK-MG患者，相對(duì)難治且癥狀較重[19,26]，潛在支持成為難治性gMG的治療選擇，其中羅澤利昔珠單抗更是全球首個(gè)、中國(guó)唯一*同時(shí)覆蓋AChR+gMG和MuSK+gMG的靶向藥物。

*注：截至2025年12月2日本文發(fā)布前

結(jié)語(yǔ)

本系列會(huì)議系統(tǒng)梳理了MG嚴(yán)峻的疾病負(fù)擔(dān)、精準(zhǔn)診斷分型以及以“最小癥狀表達(dá)”為目標(biāo)的治療理念升級(jí)，基于此深入解讀了FcRn抑制劑（如羅澤利昔珠單抗）和新型補(bǔ)體抑制劑（如澤盧克布侖鈉）兩類前沿靶向藥物的療效、長(zhǎng)期安全性與應(yīng)用便利性。專家們強(qiáng)調(diào)，應(yīng)依據(jù)指南共識(shí)，結(jié)合不同靶向藥物的特點(diǎn)，在早期快速達(dá)標(biāo)、危象前狀態(tài)干預(yù)及難治性gMG管理等關(guān)鍵場(chǎng)景中實(shí)施精準(zhǔn)的個(gè)體化治療，最終為MG患者帶來(lái)更優(yōu)的臨床結(jié)局與生存質(zhì)量。

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