癌癥治療的“雙刃劍”：免疫療法在“殺敵”，身體卻在“內(nèi)訌”！

近十年來(lái)，以PD-1、CTLA-4抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI），無(wú)疑是癌癥治療史上的一大里程碑 。它們就像是解除了免疫系統(tǒng)T細(xì)胞身上的“剎車”，讓原本疲憊的T細(xì)胞重新充滿活力，去識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞。對(duì)于黑色素瘤、肺癌、腎癌等多種癌癥，免疫療法帶來(lái)了持久的生存希望.

當(dāng)免疫系統(tǒng)的“剎車”被解除后，這些被激活的T細(xì)胞在攻擊腫瘤的同時(shí)，也可能**“誤傷”**自身的正常組織，引發(fā)一系列類似自身免疫病的反應(yīng) 。irAEs可以影響幾乎全身的任何器官，從最常見(jiàn)的皮疹、腸炎、肝炎，到罕見(jiàn)但致命的心肌炎、肌炎等.

尤其令人警惕的是，在使用抗PD-1和抗CTLA-4的聯(lián)合免疫療法時(shí)，高達(dá)90%的患者會(huì)發(fā)生irAE 。更糟糕的是，其中超過(guò)一半是需要住院或緊急停藥的重度irAEs（3-5級(jí)） 。

這引出了一個(gè)至關(guān)重要的懸念：**為什么有些人能平安度過(guò)治療期，而有些人卻會(huì)經(jīng)歷嚴(yán)重到威脅生命的副作用？**找到提前預(yù)知這一風(fēng)險(xiǎn)的“信號(hào)燈”，對(duì)于精準(zhǔn)治療和挽救生命至關(guān)重要 。

別只盯著“最活躍的細(xì)胞”！真正的風(fēng)險(xiǎn)藏在治療前

為了找到這個(gè)“信號(hào)燈”，醫(yī)學(xué)科學(xué)家們進(jìn)行了深入研究。他們重點(diǎn)分析了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的血液樣本，這些患者接受了nivolumab（抗PD-1）和ipilimumab（抗CTLA-4）的聯(lián)合治療 。

排除“干擾項(xiàng)”：激活的T細(xì)胞并非主因

當(dāng)免疫療法啟動(dòng)后，研究人員觀察到了血液中免疫細(xì)胞的巨大變化：

首先，聯(lián)合療法確實(shí)成功**“喚醒”**了大量的T細(xì)胞 。這些T細(xì)胞表現(xiàn)出高度激活和增殖的狀態(tài)，就像一群全副武裝、準(zhǔn)備投入戰(zhàn)斗的“戰(zhàn)士” 。它們甚至直接被抗PD-1抗體（nivolumab）結(jié)合，證明藥物正在發(fā)揮作用 。

但研究得出了一個(gè)令人意外的結(jié)論：這些治療后被大量激活和增殖的T細(xì)胞，無(wú)論是數(shù)量還是活化程度，都與患者是否發(fā)生嚴(yán)重irAEs沒(méi)有直接關(guān)系！。

這說(shuō)明，治療后的細(xì)胞“熱鬧”景象只是免疫療法普遍激活免疫系統(tǒng)的表現(xiàn)，并非導(dǎo)致嚴(yán)重副作用的決定因素。醫(yī)生不能僅僅依靠觀察治療后T細(xì)胞的激活狀態(tài)來(lái)判斷風(fēng)險(xiǎn)。

核心發(fā)現(xiàn)：風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自“最年輕的細(xì)胞”

那么，真正的“信號(hào)燈”在哪里？

科學(xué)家將目光投向了治療前的基線血液樣本，對(duì)患者血液中數(shù)百萬(wàn)個(gè)免疫細(xì)胞進(jìn)行了高維度的精細(xì)分析 。

什么是未成熟T細(xì)胞？

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，它們是T細(xì)胞中的“新手”，從未接觸過(guò)抗原（即從未被訓(xùn)練識(shí)別過(guò)特定的“敵人”） 。相比于那些身經(jīng)百戰(zhàn)的記憶T細(xì)胞，未成熟T細(xì)胞代表了一個(gè)更年輕、更“不成熟”或擁有更多樣化識(shí)別能力的免疫系統(tǒng) 。

研究發(fā)現(xiàn)，在開(kāi)始免疫治療之前，血液中未成熟T細(xì)胞的比例越高，患者在后續(xù)治療中發(fā)生重度irAEs的風(fēng)險(xiǎn)就越高！

尤其重要的是，這種關(guān)聯(lián)在未成熟CD4+ T細(xì)胞中表現(xiàn)得最為顯著 。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，未成熟CD4+ T細(xì)胞的比例不僅與irAEs的最高嚴(yán)重程度正相關(guān)，甚至與患者發(fā)生irAEs的總次數(shù)也顯著相關(guān).

這一指標(biāo)對(duì)于預(yù)測(cè)嚴(yán)重副作用具有很高的準(zhǔn)確性（AUC在0.776至0.856之間） ，這意味著，通過(guò)一個(gè)治療前的簡(jiǎn)單血液檢查，我們就能大致預(yù)測(cè)出患者發(fā)生重度免疫副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

提前預(yù)知，調(diào)整治療方案

讓我們來(lái)看一個(gè)有這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)所啟示的虛構(gòu)案例：

李阿姨，55歲，確診為晚期黑色素瘤，醫(yī)生建議進(jìn)行抗PD-1/CTLA-4聯(lián)合免疫治療。在正式開(kāi)始治療前，醫(yī)生按照新的研究發(fā)現(xiàn)，為李阿姨進(jìn)行了一項(xiàng)特殊的血液檢查，評(píng)估了她血液中未成熟CD4+ T細(xì)胞的比例。

檢查結(jié)果顯示：李阿姨的未成熟CD4+ T細(xì)胞比例遠(yuǎn)高于同齡人的平均水平。

治療策略調(diào)整：考慮到高風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生并沒(méi)有完全排除聯(lián)合療法，而是決定采取更加謹(jǐn)慎的方案。他們可能選擇從較低劑量開(kāi)始、增加監(jiān)測(cè)頻率，或者提前預(yù)備好處理嚴(yán)重irAEs的藥物。正如研究中發(fā)現(xiàn)，未成熟T細(xì)胞比例高的患者確實(shí)更容易發(fā)生嚴(yán)重的腸道炎癥（結(jié)腸炎）或肝臟炎癥（肝炎）等irAEs.

如果李阿姨在治療后第2周出現(xiàn)了嚴(yán)重的腸道炎癥，醫(yī)生能夠根據(jù)治療前的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警，迅速采取積極干預(yù)，避免病情惡化到危及生命的程度，并確保她在副作用得到控制后能盡快恢復(fù)抗腫瘤治療。

為什么“新手細(xì)胞”反而會(huì)引發(fā)大問(wèn)題？

為什么這些“免疫新兵”反而更容易引發(fā)嚴(yán)重的“內(nèi)訌”呢？

目前科學(xué)界推測(cè)，這可能與它們的**“潛力”**有關(guān) 。

未成熟T細(xì)胞擁有高度多樣的T細(xì)胞受體（TCR），這意味著它們潛在地能識(shí)別更多的抗原 。當(dāng)免疫檢查點(diǎn)的“剎車”突然解除后，這些未經(jīng)訓(xùn)練的、具有巨大潛力的T細(xì)胞被廣泛激活，它們可能更容易錯(cuò)誤地識(shí)別自身的組織抗原，從而引發(fā)一場(chǎng)更大規(guī)模、更不受控的自身免疫反應(yīng) 。用研究者的話來(lái)說(shuō)，這代表了一個(gè)“更年輕”或“經(jīng)驗(yàn)更少”的免疫系統(tǒng)，對(duì)突如其來(lái)的激活反應(yīng)過(guò)大 。

需要強(qiáng)調(diào)的是：未成熟T細(xì)胞的比例與患者的年齡也有一定關(guān)系，但這項(xiàng)研究通過(guò)復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)模型，排除了年齡和性別的干擾，確認(rèn)未成熟T細(xì)胞本身就是獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子 。

臨床價(jià)值：讓免疫療法更精準(zhǔn)、更安全

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的臨床價(jià)值是巨大的 。

長(zhǎng)期以來(lái)，免疫療法的副作用管理一直處于**“發(fā)生后搶救”的被動(dòng)局面。現(xiàn)在，我們有了將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估前置到“治療前預(yù)警”**的可能。

未來(lái)，醫(yī)生在為癌癥患者制定PD-1/CTLA-4聯(lián)合治療方案時(shí)，可以考慮將“治療前未成熟CD4+ T細(xì)胞比例”作為一項(xiàng)重要的生物標(biāo)志物 。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的患者，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)可以：

個(gè)體化劑量調(diào)整：考慮采用更保守的初始劑量或劑量遞增策略 。

加強(qiáng)監(jiān)測(cè)：更加頻繁地進(jìn)行癥狀和血液學(xué)指標(biāo)監(jiān)測(cè)。

預(yù)防性干預(yù)：在治療早期，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行更積極的預(yù)防性治療干預(yù)。

簡(jiǎn)而言之，這項(xiàng)研究為我們提供了一張**“免疫風(fēng)險(xiǎn)地圖”，幫助我們?cè)谙硎苊庖忒煼拱┚薮笠嫣幍耐瑫r(shí)，最大限度地降低其可能帶來(lái)的傷害，讓癌癥治療真正邁向精準(zhǔn)化和安全化**。

參考資料：Marks KE, Horisberger A, Elahee M, Adejoorin IA, Ghosh N, Postow MA, Donlin L, Bass AR, Rao DA. Pre-treatment na?ve T cells are associated with severe irAE following PD-1/CTLA4 checkpoint blockade for melanoma. JCI Insight. 2025 Nov 25:e198203. doi: 10.1172/jci.insight.198203. Epub ahead of print. PMID: 41296821.

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