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皮膚如何“吃”進胰島素？浙大突破性研究：糖尿病無創(chuàng)治療夢想照進現(xiàn)實

撰文：肖小燕

對于全球數(shù)億糖尿病患者而言，每天按時注射胰島素是一場漫長且痛苦的堅持。皮下注射帶來的疼痛、皮膚并發(fā)癥，以及對針頭的恐懼，長期困擾著患者，也導(dǎo)致部分人群治療依從性低下。能否讓胰島素像普通藥膏一樣，只需在皮膚上輕輕一抹，就能穿透屏障、順利進入體內(nèi)？這已成為科學(xué)界探索超過一個世紀(jì)的夢想。

如今，這一愿景迎來了曙光。國際頂級期刊Nature最新發(fā)表的一項來自中國浙江大學(xué)團隊的突破性研究[1]，給出了一個振奮人心的答案。該團隊成功開發(fā)出一種名為聚[2-(N-氧化物-N,N-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯]（簡稱OP） 的皮膚滲透性高分子，能夠安全高效地攜帶胰島素穿透皮膚，首次在真正意義上實現(xiàn)了胰島素的無創(chuàng)透皮遞送，有望推動糖尿病治療邁入全新的“無針時代”。

圖1：研究截圖

一、痛點難解：無創(chuàng)胰島素給藥為何遲遲無法突破？

透皮給藥因便捷性高、能避免藥物變性和首過效應(yīng)等優(yōu)勢，一直是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點。但皮膚的特殊結(jié)構(gòu)，成為了生物大分子藥物的“天然屏障”。

皮膚最外層的角質(zhì)層由脫水死亡的角質(zhì)細(xì)胞和高度有序的脂質(zhì)層構(gòu)成，厚度僅10-15微米，卻能牢牢阻擋分子量較大的物質(zhì)穿透，而胰島素作為蛋白質(zhì)類藥物，根本無法自主穿過這層屏障。

此前，科研人員嘗試過化學(xué)促滲劑、電穿孔、微針等多種方法，但這些方式要么會破壞皮膚完整性，增加感染風(fēng)險，要么給藥效率低下，難以達(dá)到臨床治療需求。皮下注射胰島素，始終是1型糖尿病和晚期2型糖尿病患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，無創(chuàng)給藥成為了該領(lǐng)域亟待攻克的難題。

二、核心突破：OP高分子，皮膚穿透的“智能穿梭者”

浙江大學(xué)團隊的關(guān)鍵創(chuàng)新，在于發(fā)現(xiàn)了OP高分子獨特的pH響應(yīng)特性（圖2）。研究發(fā)現(xiàn)，OP在皮膚表面弱酸性（pH約5）的環(huán)境中，會被質(zhì)子化而帶上正電荷，從而能夠與角質(zhì)層脂質(zhì)中帶負(fù)電的脂肪酸緊密結(jié)合，富集在皮膚表層，成功跨過第一道門檻。

令人稱奇的是，當(dāng)OP滲透到皮膚更深層，接觸到正常的生理中性環(huán)境（pH約7.4）時，它會迅速轉(zhuǎn)變?yōu)殡娭行缘木蹆尚噪x子狀態(tài)。這個轉(zhuǎn)變使其瞬間失去了與皮膚脂質(zhì)的緊密結(jié)合力，從而能像魚兒入水一般，在角質(zhì)層的脂質(zhì)矩陣中自由、快速地擴散。

更巧妙的是，進入活性的表皮和真皮后，OP并不會進入細(xì)胞內(nèi)部遭遇降解，而是以一種“跳躍”的方式在細(xì)胞膜之間穿梭，高效前行，最終成功滲入毛細(xì)血管和淋巴管，進入全身循環(huán)。

圖2：機制示意圖

這一精妙的遞送機制在實驗中得到了直觀驗證。研究團隊通過熒光標(biāo)記和電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，OP能穿透小鼠皮膚的所有層級，而傳統(tǒng)的聚乙二醇（PEG）對照組僅停留在皮膚表面（圖3）。更重要的是，OP的穿透過程不會破壞角質(zhì)層脂質(zhì)的有序結(jié)構(gòu)，保持了皮膚屏障的完整性。

圖3：熒光強度線掃分析

三、實驗驗證：動物實驗成效顯著，安全性拉滿

為了驗證OP的遞送能力，研究團隊將它與胰島素通過牢靠的化學(xué)鍵連接在一起，形成OP-胰島素復(fù)合物（OP-I）。隨后，研究團隊在糖尿病動物模型上開展了系統(tǒng)的藥效和安全性驗證，結(jié)果令人振奮。

1.降糖效果高效且持久

在1型糖尿病小鼠實驗中，以116U/kg的劑量外用OP-I，1小時內(nèi)就能將小鼠的血糖從約400mg/dl降至200mg/dl以下，并且能維持正常血糖水平長達(dá)12小時（圖4）。即便降低劑量至29U/kg，也能有效將血糖恢復(fù)至正常范圍，實現(xiàn)了劑量的靈活調(diào)控（圖5）。

圖4：經(jīng)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠經(jīng)皮給予116U/kgOP-I后的血糖變化曲線

圖5：不同劑量OP-I（58U/kg、29U/kg）對糖尿病小鼠的降糖效果

而在更接近人類皮膚結(jié)構(gòu)的糖尿病迷你豬實驗中，OP-I同樣表現(xiàn)出色。僅需29U/kg的劑量，就能在2小時內(nèi)讓迷你豬的血糖降至正常水平，6小時達(dá)到最低值，并持續(xù)維持12小時的平穩(wěn)血糖，完全達(dá)到甚至優(yōu)于皮下注射的降糖效果（圖6）。

圖6：糖尿病迷你豬腹部涂抹含OP-I的水包油乳膏后，血糖水平（BGLs）隨時間變化的曲線

2.保留胰島素活性，安全性優(yōu)異

任何創(chuàng)新藥物遞送系統(tǒng)的臨床轉(zhuǎn)化，都必須通過安全性的嚴(yán)格考驗。OP-I在這方面展現(xiàn)出了顯著優(yōu)勢。

在局部皮膚安全性方面，組織學(xué)分析顯示，重復(fù)涂抹OP-I未引發(fā)皮膚紅腫、過敏反應(yīng)或角質(zhì)層微觀結(jié)構(gòu)改變。掃描電鏡觀察證實皮膚表面形態(tài)保持完整，H&E染色未發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤，TUNEL檢測也顯示細(xì)胞凋亡水平未見升高。這些發(fā)現(xiàn)在迷你豬實驗中得到了完全一致的驗證，充分證明了該制劑無皮膚刺激、無致敏性、無結(jié)構(gòu)損傷的可靠安全性。

在全身系統(tǒng)性安全方面，研究團隊監(jiān)測了小鼠的血常規(guī)指標(biāo)和肝腎功能等關(guān)鍵參數(shù)。結(jié)果顯示，治療組小鼠的所有監(jiān)測指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，未出現(xiàn)任何異常變化，證實了OP-I具有出色的全身生物相容性。

3.代謝優(yōu)勢明顯

除了優(yōu)異的局部安全性，OP-I在體內(nèi)還展現(xiàn)出獨特的代謝優(yōu)勢。憑借其聚兩性離子的分子特性，OP-I在血液中能夠有效避免被免疫系統(tǒng)識別和清除，同時減少與血漿蛋白的非特異性結(jié)合，實現(xiàn)了“隱形”循環(huán)。這使得其血液循環(huán)時間顯著延長至普通胰島素的2-3倍。

這種這種“長循環(huán)”特性不僅為持久平穩(wěn)的血糖控制創(chuàng)造了條件，還顯著降低了藥物代謝對肝腎功能及血液系統(tǒng)的潛在負(fù)擔(dān)，展現(xiàn)出獨特的治療優(yōu)勢。

四、不止胰島素，開啟生物藥透皮新時代

這項研究的深遠(yuǎn)意義，遠(yuǎn)不止于為胰島素提供了一種無創(chuàng)給藥方案，更在于它成功開辟了生物大分子藥物透皮遞送的的全新路徑。

長期以來，多肽、蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子藥物由于難以穿透人體皮膚屏障，絕大多數(shù)仍依賴注射給藥，這不僅給患者帶來痛苦，也嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用范圍。OP高分子作為一種通用型“透皮載體”，憑借其獨特的pH響應(yīng)機制，展現(xiàn)出廣泛的適用潛力，有望為整個大類藥物的無創(chuàng)遞送提供一種安全高效的解決方案。

當(dāng)然，我們也應(yīng)清醒認(rèn)識到，從動物實驗的成功到真正應(yīng)用于臨床，仍有不少工作亟待完成。人體臨床試驗將是下一步的關(guān)鍵，需要進一步驗證其在人體中的適用劑量、長期安全性及療效穩(wěn)定性。

母庸置疑的是，浙江大學(xué)團隊的這一突破，無疑是我國在生物材料與藥物遞送領(lǐng)域創(chuàng)新實力的重要體現(xiàn)，也為全球糖尿病治療帶來了令人振奮的新希望。展望未來，當(dāng)糖尿病患者徹底擺脫每日注射的負(fù)擔(dān)，僅通過簡單涂抹藥膏就能輕松控糖，當(dāng)“無針治療”從夢想照進現(xiàn)實——這場源自中國的科技突破，必將為人類健康事業(yè)寫下濃墨重彩的一筆。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wei,Q.,He,Z.,Li,Z. etal. Askin-permeablepolymerfornon-invasivetransdermalinsulindelivery. Nature (2025).https://doi.org/10.1038/s41586-025-09729-x

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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