【導(dǎo)讀】胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的特征在于其腫瘤微環(huán)境具有強(qiáng)烈的免疫抑制性，其特點(diǎn)是富含癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的致密的纖維母細(xì)胞基質(zhì)，這些共同阻礙了免疫療法的效果。盡管溶瘤病毒（OVs）在激發(fā)抗腫瘤免疫方面已展現(xiàn)出巨大的潛力，但基質(zhì)成分如何調(diào)節(jié)溶瘤病毒療效的機(jī)制仍知之甚少。

近日，南開(kāi)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Oncolytic virus-induced IL-1β+ monocyte-IL-6+ CAF axis suppresses dendritic cell-mediated antitumor immunity in pancreatic cancer”，本研究揭示了一種此前未被認(rèn)識(shí)到的單核細(xì)胞 - 癌相關(guān)成纖維細(xì)胞 - 樹(shù)突狀細(xì)胞軸，該軸通過(guò)白細(xì)胞介素 - 1β 和白細(xì)胞介素 - 6 驅(qū)動(dòng)的樹(shù)突狀細(xì)胞功能抑制介導(dǎo)了胰腺導(dǎo)管腺癌對(duì)溶瘤病毒治療的抵抗。這項(xiàng)研究提供了一種機(jī)制明確且具有轉(zhuǎn)化前景的方法，以克服基質(zhì)免疫抑制，恢復(fù)有效的抗腫瘤免疫，并改善胰腺導(dǎo)管腺癌患者的治療效果。

https://jitc.bmj.com/content/13/11/e01317

胰腺導(dǎo)管腺癌免疫治療困境：腫瘤微環(huán)境與癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的影響

01

胰腺癌仍是致死率極高的惡性腫瘤，由于治療手段有限，其 5 年生存率不足 10%。盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷、過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法和溶瘤病毒（OV）療法等免疫療法在多種癌癥中取得了革命性成功，但在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中的療效仍有限。這種治療抵抗主要?dú)w因于 PDAC 腫瘤微環(huán)境（TME）的高度免疫抑制特性，其特征是功能性樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）稀缺以及 T 細(xì)胞反應(yīng)受損。

在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）是一種數(shù)量豐富且功能多樣的細(xì)胞群，表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性，并包含多種亞型，如肌成纖維細(xì)胞型 CAFs、炎癥型 CAFs（iCAFs）和抗原呈遞型 CAFs。iCAFs 分泌大量的細(xì)胞因子、趨化因子和免疫抑制代謝物，這些物質(zhì)共同作用削弱免疫細(xì)胞的功能，并營(yíng)造出一種免疫耐受的環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展以及對(duì)免疫治療的耐藥。

聯(lián)合策略通過(guò)激活樹(shù)突狀細(xì)胞增強(qiáng)抗腫瘤療效

02

受 DC 再激活潛力的啟發(fā)，研究人員接下來(lái)評(píng)估了這種組合策略是否能增強(qiáng)抗腫瘤效力。為評(píng)估長(zhǎng)期免疫保護(hù)效果，在初次腫瘤接種后第 80 天，對(duì)已治愈的小鼠重新接種 Panc02 細(xì)胞。令人矚目的是，所有先前治愈的小鼠均能排斥腫瘤生長(zhǎng)，而所有年齡匹配的對(duì)照組小鼠均長(zhǎng)出了腫瘤，這表明建立了全身性的抗腫瘤免疫記憶。

為了進(jìn)一步探究增強(qiáng)抗腫瘤療效的機(jī)制，研究人員在最后一次治療后第 6 天對(duì)腫瘤浸潤(rùn)的 T 細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）進(jìn)行了分析。HSV-OX40L/IL-12/FLT3L 與抗 CD40 激動(dòng)劑的聯(lián)合使用誘導(dǎo)了 GzmB+CD8+ 和 IFN-γ+CD8+ T 細(xì)胞的最高頻率，表明 FLT3L 和 CD40 刺激對(duì)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞活化具有協(xié)同作用。綜合來(lái)看，這些發(fā)現(xiàn)表明，同時(shí)靶向 FLT3 和 CD40 能夠顯著增強(qiáng)腫瘤內(nèi)和腫瘤引流淋巴結(jié)（TDLN）中樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的活化和功能，從而引發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

研究結(jié)果還表明，聯(lián)合治療增強(qiáng)的抗腫瘤效果依賴(lài)于 cDC1 和 CD8+ T 細(xì)胞之間的協(xié)調(diào)免疫回路。在沒(méi)有 TDLN 的情況下，治療效果主要?dú)w因于直接的溶瘤活性和誘導(dǎo)腫瘤局部的 T 細(xì)胞反應(yīng)，而非全身性腫瘤特異性 T 細(xì)胞的活化。

FLT3L 和抗 CD40 激動(dòng)劑與 HSV-OX40L/IL-12 聯(lián)合應(yīng)用的治療效果

結(jié)論

03

本研究證明了一種有效的策略，能夠恢復(fù)抗腫瘤免疫并改善這種通常反應(yīng)不佳的惡性腫瘤對(duì)溶瘤病毒治療的療效。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/11/e01317

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