膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最致命的原發(fā)性腦腫瘤，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其浸潤局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腫瘤微環(huán)境對其生存和進(jìn)展至關(guān)重要。2025年8月，陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院于Cancer Cell 發(fā)表題為 Long-range cholinergic input promotes glioblastoma progression 的研究論文，聚焦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與神經(jīng)回路的互作揭示了長距離膽堿能輸入通過特定機(jī)制促進(jìn)GBM進(jìn)展，同時提出針對性治療方向。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞并非被動存在，而是主動參與神經(jīng)回路，通過復(fù)雜的神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤互用以促進(jìn)腫瘤生長。既往研究表明，神經(jīng)元活動可通過多種因子驅(qū)動膠質(zhì)瘤發(fā)生和侵襲。近年研究發(fā)現(xiàn)局部谷氨酸能神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤突觸通過電化學(xué)信號參與GBM發(fā)生、生長和侵襲。但長距離神經(jīng)回路（尤其是不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)）如何調(diào)控GBM、整體神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤連接架構(gòu)如何，以及是否存在可靶向的長程信號通路，這些關(guān)鍵問題尚未明確。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)1：繪制全腦神經(jīng)元-GBM連接圖譜，揭示“空間-遞質(zhì)”特異性規(guī)律

Figure 2.通過單突觸狂犬病毒示蹤技術(shù)，對移植到小鼠不同腦區(qū)患者來源GBM細(xì)胞進(jìn)行全腦輸入，發(fā)現(xiàn)連接存在嚴(yán)格de 空間-遞質(zhì)對應(yīng)關(guān)系。① 局部輸入以谷氨酸能（興奮性）為主，例如前額葉GBM的同側(cè)扣帶回輸入中，多數(shù)與興奮性神經(jīng)元標(biāo)志物CamKII共標(biāo)；②長程輸入中的神經(jīng)遞質(zhì)類型多樣（膽堿能、去甲腎上腺素能等），無論GBM移植到哪個腦區(qū)、來自哪類患者，均能檢測到長程膽堿能連接，提示其可能是GBM的核心調(diào)控通路。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)2：長程膽堿能輸入通過CHRM3受體驅(qū)動GBM進(jìn)展，且具有回路特異性

（Figure 4）

1. 功能驗證：通過基因消融（敲除DBB膽堿能神經(jīng)元的ChAT酶，阻斷乙酰膽堿合成）、突觸釋放抑制（表達(dá)破傷風(fēng)毒素阻斷神經(jīng)遞質(zhì)釋放）等手段，發(fā)現(xiàn)減少膽堿能輸入會顯著降低GBM增殖、縮小腫瘤體積并延長小鼠生存期；反之，化學(xué)遺傳學(xué)激活DBB膽堿能神經(jīng)元則會加速GBM進(jìn)展。

2. 分子機(jī)制：GBM細(xì)胞表達(dá)多種乙酰膽堿受體，但僅敲除毒蕈堿受體CHRM3（而非煙堿受體如CHRNA1、CHRNB1）會完全阻斷乙酰膽堿的促瘤效應(yīng)；且TCGA數(shù)據(jù)庫顯示，GBM患者中CHRM3高表達(dá)與預(yù)后差顯著相關(guān)，證實CHRM3是膽堿能信號促瘤的關(guān)鍵受體。

3. 回路特異性：若將GBM移植到無基底前腦膽堿能直接輸入的延髓區(qū)，即使激活DBB膽堿能神經(jīng)元，也無法影響GBM生長——說明膽堿能信號的促瘤作用依賴直接神經(jīng)連接，并非全身效應(yīng)。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)3：膽堿能與谷氨酸能信號“協(xié)同促瘤”，聯(lián)合阻斷效果疊加，F(xiàn)ig6

1.鈣信號層面：激活膽堿能受體（用CHRM1/3激動劑西維美林）或谷氨酸能受體，均會增強(qiáng)GBM細(xì)胞的鈣瞬變；而兩者聯(lián)合激活時，鈣瞬變頻率和幅度呈“疊加效應(yīng)”，提示了兩種信號會協(xié)同提升GBM的鈣活性（鈣信號參與驅(qū)動腦腫瘤生長）；

2.轉(zhuǎn)錄層面：谷氨酸能信號主要引發(fā)GBM短期（3h）轉(zhuǎn)錄變化（如鈣信號、即刻早期基因激活）；膽堿能信號會誘導(dǎo)長期（24h）轉(zhuǎn)錄調(diào)控（如神經(jīng)母細(xì)胞增殖相關(guān)基因），兩者作用時序互補(bǔ)；

3.治療意義：聯(lián)合使用CHRM3敲除與谷氨酸能受體抑制劑（如perampanel），其抑瘤效果顯著優(yōu)于單獨治療，證實了兩種通路“非冗余且可協(xié)同靶向”。

這篇研究首次明確長距離膽堿能回路是GBM的保守調(diào)控通路，繪制神經(jīng)元-GBM的全腦連接圖譜，揭示CHRM3是關(guān)鍵促瘤受體，并證實膽堿能+谷氨酸能通路聯(lián)合阻斷及老藥東莨菪堿的潛在治療價值，為膠質(zhì)瘤提供新的靶點和臨床轉(zhuǎn)化方向！