眾所周知，ADC作為一類“高階版化療藥”，“特異性”是其最典型特征。“抗體”決定了其具體“殺傷”的方向HER2就是HER2、EGFR就是EGFR、CLDN18.2就是CLDN18.2……

這種特性注定了ADC很難成為一個(gè)廣譜的“大藥”。畢竟，如果抗體表達(dá)量廣，那么化療殺傷就剎不住車，安全性不好。但各家企業(yè)這兩年也在嘗試找解題思路。

百利天恒的EGFR/HER3 雙抗ADC是找到了一條“EGFR實(shí)體瘤泛表達(dá)”+“HER3特異性”的路子，在“廣譜”和“特異性”之間找到平衡，從而找到一條路，其發(fā)表在ESMO的全球一期數(shù)據(jù)證明了這一點(diǎn)，BMS也真金白銀為其買了單，也算是開辟了一個(gè)前人沒做過的方向。

不過，復(fù)宏漢霖則找到一條截然不同的思路，就是盯著免疫治療耐藥后的后線治療，從很多腫瘤患者接受IO療法后對(duì)PD-(L)1抗體耐藥、但仍有PD-L1表達(dá)這一臨床觀察入手，于是就有了PD-L1 ADC這一新的方向。

超越小眾的驅(qū)動(dòng)基因、不依賴特定的生物標(biāo)志物，能覆蓋更廣泛的患者群體，去打造真正的“廣譜ADC”。

今天來聊聊復(fù)宏漢霖HLX43這款藥，分析PD-L1 ADC的出圈之路、這款產(chǎn)品最新的數(shù)據(jù)以及對(duì)復(fù)宏漢霖和整個(gè)中國創(chuàng)新藥的意義。

從“免疫”到“免疫+”，PD-L1 ADC的“降維打擊”

復(fù)宏的HLX43 不是第一個(gè)PD-L1 ADC，輝瑞在收購Seagen時(shí)，資產(chǎn)包里就有一款同類產(chǎn)品，SGN-PDL1V（Sigvotatug Vedotin）。但平心而論，復(fù)宏這個(gè)不算”抄“輝瑞的。

SGN-PDL1V第一個(gè)臨床啟動(dòng)于2022年10月，復(fù)宏的第一例病人入組于23年11月，其實(shí)相差時(shí)間很短，并且，復(fù)宏立項(xiàng)的時(shí)候，整個(gè)行業(yè)缺少該領(lǐng)域的具有建設(shè)性的研究結(jié)果，亦無可以照著抄的“新藥開發(fā)策略”。

以至于復(fù)宏漢霖決定要做這個(gè)方向時(shí)，不僅在內(nèi)部很難達(dá)成一致，后面在找到合作伙伴宜聯(lián)生物去做這款產(chǎn)品時(shí)，遭到后者一臉茫然的問：“干嘛要做個(gè)PD-L1 ADC？”要知道，那幾年最火的還是8201。

不過，隨著項(xiàng)目的逐漸落地和資源的慢慢投入，PD-L1靶點(diǎn)是ADC開發(fā)的一個(gè)理想選擇，這一結(jié)論在學(xué)界逐漸開始有一些解釋：

首先，PD-L1在多種實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)（如肺癌、三陰性乳腺癌、尿路上皮癌等），在肺癌中的表達(dá)率可高達(dá)70%，但在正常組織中表達(dá)有限，這使其具備了“泛瘤種”靶點(diǎn)的天然潛力，是一個(gè)完美的“靶心”。

其次，與許多僅作為被動(dòng)“信標(biāo)”的ADC靶點(diǎn)不同，PD-L1抗體本身具有強(qiáng)大的生物學(xué)活性。學(xué)界認(rèn)為其ADC設(shè)計(jì)能實(shí)現(xiàn)“一石二鳥”：

IO功能：其抗體部分依然保留其生物學(xué)活性，能阻斷PD-1/PD-L1通路，發(fā)揮免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用，“松開”T細(xì)胞的剎車。

ADC殺傷：利用抗體作為“導(dǎo)航彈頭”，在抗體與靶點(diǎn)結(jié)合并被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞后，釋放的強(qiáng)效載荷（Payload）能直接殺傷癌細(xì)胞。

與此同時(shí)，發(fā)表在《Molecular Cancer》、《Cancer Research》等期刊上的研究）證實(shí)，PD-L1 ADC對(duì)于那些已對(duì)PD-1/L1抑制劑產(chǎn)生耐藥性的腫瘤模型依然有效，也算是為PD-L1 ADC找到一個(gè)具體的臨床突破口。畢竟，“后PD-1市場(chǎng)”想象空間還是很大的。

此外，復(fù)宏引進(jìn)宜聯(lián)先進(jìn)的連接子技術(shù)，也允許ADC在腫瘤微環(huán)境中釋放毒素，通過“旁觀者效應(yīng)”殺死周圍不表達(dá)PD-L1的異質(zhì)性癌細(xì)胞，這一點(diǎn)比輝瑞/Seagen的傳統(tǒng)的MC-VC Linker技術(shù)做的要好，也進(jìn)一步放大了其“廣譜”殺傷的潛力。

那么，上述都是臨床前的“推理”，真正到了臨床驗(yàn)證環(huán)節(jié)，結(jié)果又如何呢？

臨床“亮劍”

如果說2023年是PD-L1 ADC的立項(xiàng)元年，那么2025年的ASCO及WCLC（世界肺癌大會(huì)）就是這條賽道的“數(shù)據(jù)大年”。賽道上最受矚目的兩個(gè)玩家——輝瑞/Seagen的SGN-PDL1V和復(fù)宏漢霖的HLX43，先后亮出了早期臨床數(shù)據(jù)。

輝瑞的SGN-PDL1V采用傳統(tǒng)的MC-VC Linker偶聯(lián)MMAE，DAR值為4。其設(shè)計(jì)依賴抗體的高效內(nèi)吞。今年ASCO上披露最新數(shù)據(jù)：在NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）1.5mg/kg劑量組（N=15），確認(rèn)客觀緩解率（cORR）為33.3%。不過這33.3%的療效幾乎全部來自PD-L1陽性患者。在關(guān)鍵的TPS<1%（PD-L1陰性）亞組（N=6）中，ORR為0%。

這意味著它仍是一款依賴Biomarker的藥物，“廣譜”潛力受限。

而復(fù)宏漢霖 HLX43采用宜聯(lián)生物的TMALIN?技術(shù)（TME可裂解連接子）偶聯(lián)TOP1i，DAR值高達(dá)8。其設(shè)計(jì)不強(qiáng)依賴內(nèi)吞，更側(cè)重于腫瘤微環(huán)境釋放和旁觀者效應(yīng)。

今年ASCO數(shù)據(jù)（N=56)：在TPS≥1%（PD-L1陽性）亞組（N=32）中，ORR為34.4%，與輝瑞SGN-PDL1V在陽性人群中的表現(xiàn)旗鼓相當(dāng)。但是在TPS<1%（PD-L1陰性）亞組（N=21）中，ORR高達(dá)38.1%。

這是當(dāng)時(shí)整個(gè)賽道最關(guān)鍵的分水嶺。HLX43首次在臨床上證實(shí)了PD-L1 ADC有能力“攻克冷腫瘤”，在傳統(tǒng)IO無效的人群中展現(xiàn)出強(qiáng)勁療效，真正體現(xiàn)了“廣譜ADC”的潛力。

此外，HLX43展現(xiàn)了與MMAE截然不同的安全性特征，主要為血液毒性（G3+貧血、中性粒細(xì)胞減少等）。不過在WCLC更新的56例數(shù)據(jù)中，出現(xiàn)了14.3%（8例）的免疫相關(guān)性肺?。╥rAE-Pneumonitis），包括1例G4。然而，分析發(fā)現(xiàn)，這8名出現(xiàn)irAE的患者，其cORR高達(dá)50%，腫瘤縮小率100%。

這一“毒性悖論”反而從側(cè)面印證了HLX43的雙重機(jī)制（免疫激活+細(xì)胞毒殺）確實(shí)在生效，同時(shí)也為后續(xù)的劑量優(yōu)化提供了方向。

ASCO的早期數(shù)據(jù)交鋒，為HLX43的“差異化”提供了關(guān)鍵證據(jù)。而這，也為2025年11月更大規(guī)模數(shù)據(jù)的發(fā)布奠定了基礎(chǔ)。

在2025年11月2日的國際肺癌前沿及創(chuàng)新論壇上，復(fù)宏漢霖公布了HLX43針對(duì)肺癌的關(guān)鍵更新數(shù)據(jù)，這一數(shù)據(jù)整合了I期和II期國際多中心研究的2.0和2.5兩個(gè)劑量組的數(shù)據(jù)。

這次樣本中包含了最難治的病人群體：合并了174例晚期NSCLC患者，其中100%接受過鉑類化療，約80%接受過免疫治療。

療效顯示，在II/III期推薦劑量（RP2/3D）下，HLX43對(duì)于鱗癌 (n=33)：客觀緩解率（ORR）達(dá)到33.3%；對(duì)于非鱗癌 (n=35)：療效更為突出，ORR高達(dá)48.6%。

尤其是對(duì)于EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌患者，因?yàn)槿狈︱?qū)動(dòng)基因突變，長期面臨更大的治療挑戰(zhàn)，PD-1/L1抑制劑聯(lián)合化療成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但仍存在較大的需求尚未滿足。

此外，如果說總?cè)巳簲?shù)據(jù)令人振奮，那么亞組數(shù)據(jù)則真正定義了HLX43的“廣譜”價(jià)值。

首先是打破Biomarker限制。最關(guān)鍵的數(shù)據(jù)來自PD-L1陰性（TPS<1%, n=43）患者群體。在這群傳統(tǒng)IO“無效”的人群中，HLX43的ORR高達(dá)39.5%。這證明其療效不依賴PD-L1表達(dá)水平，徹底打破了IO藥物的局限，是“廣譜”的最強(qiáng)證據(jù)。

其次，數(shù)據(jù)顯示其能挑戰(zhàn)“最硬的骨頭”：在已經(jīng)接受過多西他賽（后線標(biāo)準(zhǔn)方案）治療失敗的三線及后線鱗癌患者（n=13）中，ORR仍有38.5%。

此外，在10例腦轉(zhuǎn)移患者中，HLX43也帶來了90.0%的疾病控制率（DCR）。這些數(shù)據(jù)共同指向一個(gè)結(jié)論：HLX43作為“廣譜ADC”的潛力正在被驗(yàn)證。

一個(gè)廣譜ADC對(duì)復(fù)宏漢霖的意義

其實(shí)，回顧輝瑞和復(fù)宏漢霖在PD-L1 ADC的開發(fā)上，也能看出MNC和biotech在靈活性上的差距。

SGN-PDL1V不是輝瑞當(dāng)年買下Seagen的重點(diǎn)產(chǎn)品（至少后視鏡看開發(fā)進(jìn)度是排在Nectin-4 和HER2之后的），因此在這款全新機(jī)制的產(chǎn)品，更多是按部就班的往前推進(jìn)。

另外一點(diǎn)是，無論是其”過分強(qiáng)調(diào)內(nèi)吞作用“，還是linker和payload技術(shù)均略微落后一點(diǎn)時(shí)代，這些都使得輝瑞作為先發(fā)者，卻在PD-L1 ADC這個(gè)后面被驗(yàn)證是潛在的“大賽道”上的競爭上有些滯后。

反觀復(fù)宏漢霖，公司管理層最近在對(duì)外交流時(shí)表示，HLX43作為公司創(chuàng)新旗艦資產(chǎn)，“再窮不能窮了43”，這句話也凸顯了其在公司里的開發(fā)地位，也為43的快速落地奠定了基礎(chǔ)。

所以，這次PD-L1 ADC的出圈，其實(shí)更多是來自于復(fù)宏漢霖的帶動(dòng)。

擱以前，這種又有抑制PD-L1、又有ADC殺傷、又有旁觀者效應(yīng)……的“多合一”功能的產(chǎn)品，很難出自于中國人手里。

但如今，當(dāng)中國創(chuàng)新藥臨床病人入組比美國還多、中國的醫(yī)生和全球醫(yī)療機(jī)構(gòu)交流互通相當(dāng)密切、中國的標(biāo)準(zhǔn)與全球市場(chǎng)對(duì)齊、多中心臨床同步進(jìn)行……在這樣一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)而緊密的篩選測(cè)試體系之下，出來的數(shù)據(jù)，你不能不說它沒有含金量。這一輪BD潮，就是為中國創(chuàng)新藥的數(shù)據(jù)，做的最好的一輪背書。

回到HLX43這款產(chǎn)品上，它的成功，對(duì)復(fù)宏漢霖而言，絕不僅是一款展現(xiàn)出同類最優(yōu)（best-in-class）和疾病領(lǐng)域最優(yōu)（best-in-disease）的雙重潛力產(chǎn)品，它關(guān)乎這家公司的戰(zhàn)略支點(diǎn)、全球雄心和BD底氣。

目前公司已確認(rèn)III期推薦劑量（RP3D），并計(jì)劃僅在肺癌領(lǐng)域就開展至少8個(gè)III期項(xiàng)目（2個(gè)一線、4個(gè)二線、2個(gè)三線）。此外，結(jié)合PD-1單抗，復(fù)宏除了傳統(tǒng)的二、三線單藥，公司還在探索一些用以延長斯魯利單抗生命周期的臨床策略。

HLX43作為復(fù)宏漢霖在國際談判桌上“掰手腕”的底氣，承載了復(fù)宏相當(dāng)大的國際化野心，因此在BD上，公司尋求的不是一次性的“License-out”，而是“deep pocket”（資金雄厚）且深度認(rèn)可其龐大CDP（臨床開發(fā)策略）的全球合作伙伴。

結(jié)語：

30億美元的藥和300億美元的藥是兩個(gè)概念。K藥的成功便是在于其“廣譜性”。

回看PD-L1 ADC這個(gè)有著“廣譜抗癌”的賽道，輝瑞通過千億并購“買”進(jìn)了決賽圈，而復(fù)宏漢霖則通過一場(chǎng)高信念、高強(qiáng)度的“逆共識(shí)”研發(fā)，造出了一張決賽圈的門票。

HLX43的最新數(shù)據(jù)，是對(duì)復(fù)宏漢霖?cái)?shù)年前那場(chǎng)“豪賭”的階段性兌現(xiàn)，也為全球PD-1/L1耐藥患者帶來了新的希望。未來，它能否真正成為重塑肺癌乃至泛瘤種治療格局的“超級(jí)重磅炸彈”，市場(chǎng)正拭目以待。

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