這一針，價(jià)值千金。 在醫(yī)藥行業(yè)，能被稱為“重磅炸彈”的藥物，年銷售額需超過10億美元。而能被稱為“藥王”的，則是鳳毛麟角。 今天，我們要講的主角，上市15年，累計(jì)狂攬660億美元，單單2023年一年就為強(qiáng)生貢獻(xiàn)了13.34%的營收 。它就是烏司奴單抗（Ustekinumab）。

歷史的迷霧：從“不潔”詛咒到名人隱痛

你可能很難想象，僅僅是因?yàn)槠つw上掉落鱗屑，一個(gè)人就會(huì)被判“社會(huì)性死亡”。

在古希臘到中世紀(jì)的漫長歲月里，銀屑病（Psoriasis）是受詛咒的代名詞。因?yàn)槿狈φJ(rèn)知，古人常把它和可怕的麻風(fēng)?。↙eprosy）混為一談 。希波克拉底口中的“Lopoi”（鱗片），成為了患者身上沉重的枷鎖——隔離、驅(qū)逐，甚至迫害 。

直到1841年，費(fèi)迪南德·馮·海布拉（Ferdinand Von Hebra）正式將銀屑病從麻風(fēng)病的分類中剝離出來，終結(jié)了千年的誤解，確立其為獨(dú)立的、非傳染性疾病 。

名人的難言之隱：歷史不僅由大事件構(gòu)成，更藏在個(gè)體的痛苦里。 晚清名臣曾國藩，一生叱咤風(fēng)云，卻深受“癬疥”折磨。那種鉆心的癢不僅影響政務(wù)和睡眠，嚴(yán)重的脫屑甚至讓他被民間傳說是“蟒蛇轉(zhuǎn)世” 。據(jù)傳，本杰明·富蘭克林和斯大林也曾是這一頑疾的受害者。

在生物制劑問世前，治療史簡直就是一部“荒蠻試錯(cuò)史”：

• 18世紀(jì)：喝毒蛇肉湯、涂抹氨化汞，不僅沒用，還容易重金屬中毒 。
• 19世紀(jì)：流行喝“福勒氏液”（1%亞砷酸鉀），這可是劇毒的砷劑！雖然能暫時(shí)壓制癥狀，代價(jià)卻是皮膚癌和內(nèi)臟腫瘤 。
• 20世紀(jì)：煤焦油+紫外線。有效是有效，但那個(gè)味道惡臭熏天，還要承擔(dān)致癌風(fēng)險(xiǎn) 。

直到免疫學(xué)的黎明到來，這一切才有了轉(zhuǎn)機(jī)。

免疫學(xué)的覺醒與IL-12/23通路的發(fā)現(xiàn)

20世紀(jì)末，醫(yī)學(xué)界終于意識(shí)到：銀屑病不是簡單的皮膚病，而是一場T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫“內(nèi)戰(zhàn)” 。

最初，研究人員將目光鎖定在輔助性T細(xì)胞1型（Th1）上。Th1細(xì)胞分泌干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），被認(rèn)為是炎癥的主要驅(qū)動(dòng)力。而白細(xì)胞介素-12（IL-12），作為誘導(dǎo)初始T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子，自然成為了藥物研發(fā)的靶點(diǎn)。

然而，科學(xué)的發(fā)現(xiàn)往往伴隨著意外的驚喜。2000年，Oppmann等人鑒定出一種新的蛋白質(zhì)亞基p19。令人驚訝的是，這個(gè)p19亞基竟然與IL-12的一個(gè)亞基——p40——結(jié)合，形成了一種全新的細(xì)胞因子，即白細(xì)胞介素-23（IL-23）。

這簡直是改寫教科書的一刻！

• IL-12是一種異源二聚體，由p40 和 p35 亞基組成。
• IL-23也是一種異源二聚體，由 p40 和 p19 亞基組成。

看懂了嗎？大自然在設(shè)計(jì)免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)時(shí)，偷懶用了一個(gè)共享的“零件”——p40亞基。 這意味著，如果我們造出一枚針對p40的“導(dǎo)彈”，理論上就能起到“一石二鳥”的效果：既阻斷了IL-12，又按住了IL-23 。

隨著后續(xù)研究證實(shí)Th17通路在銀屑病發(fā)病機(jī)制中更為核心的作用，這種雙重阻斷機(jī)制被證明具有巨大的治療潛力。烏司奴單抗（Ustekinumab）的故事，正是始于對這一精妙分子結(jié)構(gòu)的破解。

烏司奴單抗作用機(jī)制

IL-12/23通路因機(jī)制清晰、療效顯著，已成為銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎及克羅恩病等自身免疫性疾病的熱門研發(fā)方向，吸引全球藥企競相布局。根據(jù)熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫（https://vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz）顯示，截至2025年1月22日，全球靶向IL-12/IL-23信號(hào)通路已獲批上市的創(chuàng)新藥共計(jì)5款，生物類似藥有7款，具體信息如下表所示：

靶向IL-12/IL-23信號(hào)通路已獲批上市的創(chuàng)新藥

首款獲批上市的IL-12/23抑制劑為烏司奴單抗，由美國醫(yī)藥巨頭強(qiáng)生公司旗下的楊森制藥公司研發(fā)。2009年，烏司奴單抗于美國獲批上市，其初始適應(yīng)證為中重度斑塊型銀屑病。此后，該藥物陸續(xù)獲批用于銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等多個(gè)適應(yīng)證。

核心優(yōu)勢：

• 給藥便利： 維持期每3個(gè)月注射一次，極大地提升了依從性。
• 機(jī)制獨(dú)特： 特異性結(jié)合IL-12和IL-23的p40亞基，雙重阻斷信號(hào)通路。

行業(yè)榮譽(yù)：2010-2012年間包攬加拿大、美國及國際蓋倫獎(jiǎng)。

中國進(jìn)程：2017年獲批，是國內(nèi)首個(gè)全人源“雙靶向”IL-12/23抑制劑。2021年正式納入國家醫(yī)保目錄。

技術(shù)飛躍：全人源抗體的誕生與轉(zhuǎn)基因小鼠的奇跡

1. 嵌合體的局限與全人源的渴望

在單克隆抗體藥物研發(fā)的早期，科學(xué)家們面臨著巨大的免疫原性挑戰(zhàn)。最早的鼠源性抗體（Murine antibody，后綴-omab）進(jìn)入人體后，會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別為異物，從而產(chǎn)生人抗鼠抗體（HAMA）。這不僅會(huì)中和藥物療效，還可能引發(fā)嚴(yán)重的血清病。

為了解決這一問題，技術(shù)迭代經(jīng)歷了人鼠嵌合抗體和人源化抗體。雖然這些技術(shù)顯著降低了鼠源成分，但微量的異源蛋白序列仍可能誘發(fā)免疫反應(yīng)。藥物研發(fā)的終極目標(biāo)，是創(chuàng)造出全人源抗體——一種在氨基酸序列上與人體天然抗體完全一致的蛋白質(zhì)，從而將免疫原性風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

2. HuMAb-Mouse?技術(shù)：在小鼠體內(nèi)重建人類免疫系統(tǒng)

有了靶點(diǎn)，還得有武器。烏司奴單抗的誕生，離不開一項(xiàng)諾獎(jiǎng)級(jí)的黑科技——轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)（HuMAb-Mouse?）。

早期的抗體藥是鼠源的，打進(jìn)人體會(huì)被免疫系統(tǒng)當(dāng)成異類排斥 。為了解決這個(gè)問題，科學(xué)家們干了一件瘋狂的事：他們在大刀闊斧地改造了小鼠的基因組。

• 基因敲除（Knockout）：科學(xué)家利用同源重組技術(shù)，破壞了小鼠自身的抗體重鏈和輕鏈基因座。這意味著這些小鼠失去了產(chǎn)生鼠源抗體的能力，相當(dāng)于“清空”了原本的免疫武器庫。
• 轉(zhuǎn)基因引入（Transgenesis）：隨后，研究人員將包含了人類抗體基因序列的巨大DNA片段（微型基因座，Minilocus）顯微注射到小鼠胚胎中。這些片段包含了編碼人類抗體重鏈（V、D、J區(qū)及恒定區(qū)）和κ輕鏈的關(guān)鍵基因元件。

經(jīng)過這種改造的小鼠，其B細(xì)胞在發(fā)育過程中，會(huì)利用人類的基因片段進(jìn)行V(D)J重排。當(dāng)用特定抗原（如人IL-12）免疫這些小鼠時(shí)，它們的免疫系統(tǒng)會(huì)像人類一樣運(yùn)作，經(jīng)過體細(xì)胞高頻突變和親和力成熟，產(chǎn)生高親和力、高特異性的全人源抗體。這不僅規(guī)避了體外人源化改造的繁瑣和不確定性，更保證了抗體具有天然的生物學(xué)活性和穩(wěn)定性。

3. CNTO 1275的篩選與誕生

利用HuMAb-Mouse?技術(shù)，Centocor的研究人員開始了針對IL-12的抗體篩選。他們使用重組人IL-12免疫轉(zhuǎn)基因小鼠，從小鼠脾臟中提取B細(xì)胞，并與骨髓瘤細(xì)胞融合形成雜交瘤。

在成千上萬個(gè)雜交瘤細(xì)胞株中，研究人員尋找那些能特異性結(jié)合IL-12 p40亞基并阻斷其與受體結(jié)合的克隆。最終，一個(gè)編號(hào)為12B75的克隆脫穎而出。它分泌的IgG1κ抗體不僅親和力極高，而且在體外實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出強(qiáng)大的中和活性。這個(gè)分子后來被重新命名為CNTO 1275，也就是今天的傳奇——烏司奴單抗。

烏司奴單抗開發(fā)過程示意圖

隨后，經(jīng)基因測序、翻譯以及抗體氨基酸序列比對工作確認(rèn)為人源化IgG1κ抗體后，利用電穿孔技術(shù)將重、輕鏈基因?qū)胨拗骷?xì)胞，經(jīng)篩選確立穩(wěn)定生產(chǎn)細(xì)胞系。最終采用灌注生物反應(yīng)器進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)，并從上清液中純化制得成品。

值得注意的是，在研發(fā)早期，科學(xué)家們主要關(guān)注的是阻斷IL-12（Th1通路）。直到后來IL-23被發(fā)現(xiàn)，人們才意識(shí)到CNTO 1275實(shí)際上是一個(gè)“雙重抑制劑”。這種基于結(jié)構(gòu)保守性的意外收獲，成為了烏司奴單抗臨床療效卓越的關(guān)鍵——它不僅遏制了Th1炎癥，更重要的是，它無意中擊中了當(dāng)時(shí)尚未被完全理解但對銀屑病至關(guān)重要的Th17通路（通過阻斷IL-23）。

臨床實(shí)證：從皮膚到關(guān)節(jié)的全面勝利

臨床試驗(yàn)無疑是烏司奴單抗開發(fā)流程中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。依據(jù)摩熵醫(yī)藥全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫信息，自烏司奴單抗首次邁入臨床開發(fā)階段至今，在全球范圍內(nèi)，圍繞該藥物開展的Ⅰ至Ⅲ期臨床試驗(yàn)共計(jì)45項(xiàng)。其中，由強(qiáng)生公司主導(dǎo)的臨床試驗(yàn)有11項(xiàng)。經(jīng)過臨床開發(fā)并成功獲批上市的適應(yīng)證共有4個(gè)，分別為斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病以及潰瘍性結(jié)腸炎。

1. PHOENIX系列研究：斑塊狀銀屑病

2005年啟動(dòng)的PHOENIX 1和PHOENIX 2研究，是烏司奴單抗在銀屑病領(lǐng)域的封神之戰(zhàn)。這兩項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)共納入了近2000名中重度斑塊狀銀屑病患者。

• 極高的皮損清除率：研究結(jié)果顯示，在第12周，接受45mg或90mg烏司奴單抗治療的患者中，約66%-76%達(dá)到了PASI 75（皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)改善75%），而安慰劑組僅為3%-4%。隨著治療延續(xù)至第24周-28周，療效進(jìn)一步提升，部分患者甚至實(shí)現(xiàn)了PASI 90或PASI 100（皮損完全清除）。這在當(dāng)時(shí)是一個(gè)驚人的數(shù)據(jù)，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)藥物。
• 給藥便利性的革命：PHOENIX研究最引人注目的不僅僅是療效，更是其給藥方案。與當(dāng)時(shí)主流的TNF-α抑制劑（如依那西普需每周注射，阿達(dá)木單抗需每兩周注射）不同，烏司奴單抗在維持期僅需每12周（3個(gè)月）注射一次。這種“季度針”的模式極大地提高了患者的生活質(zhì)量和依從性，讓患者幾乎可以忘卻疾病的存在。
• 長期療效與安全性：PHOENIX 2研究的長期隨訪數(shù)據(jù)表明，烏司奴單抗的療效在長達(dá)5年的時(shí)間內(nèi)未見明顯衰減，且并未出現(xiàn)新的嚴(yán)重安全信號(hào)。這打破了以往藥物容易產(chǎn)生耐藥性或累積毒性的魔咒。

2. PSUMMIT系列研究：銀屑病關(guān)節(jié)炎

約30%的銀屑病患者會(huì)并發(fā)銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA），這是一種致殘性疾病。PSUMMIT-1和PSUMMIT-2研究旨在評估烏司奴單抗對PsA的療效。

• PSUMMIT-1針對的是未接受過抗TNF治療的患者，結(jié)果顯示烏司奴單抗組達(dá)到ACR20（美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)改善20%）的比例顯著高于安慰劑組。
• PSUMMIT-2則挑戰(zhàn)了更高難度——納入了大量曾對TNF抑制劑治療失敗的患者。這是一群極難治療的“難治性”患者。結(jié)果令人振奮，烏司奴單抗在這一群體中依然展現(xiàn)出了顯著療效，證明了IL-12/23通路是獨(dú)立于TNF通路之外的重要致病機(jī)制，為那些對TNF抑制劑無應(yīng)答的患者提供了救命稻草。

3. UNITI與UNIFI研究：腸道炎癥

烏司奴單抗的征途并未止步于皮膚和關(guān)節(jié)。克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）同樣與Th1/Th17通路異常有關(guān)。

• UNITI-1/2及IM-UNITI研究（克羅恩病）：證實(shí)了烏司奴單抗誘導(dǎo)和維持CD緩解的療效，特別是對于那些對抗TNF藥物失效的患者。2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于CD治療。
• UNIFI研究（潰瘍性結(jié)腸炎）：2019年，基于UNIFI研究的積極結(jié)果，烏司奴單抗獲批用于UC。研究顯示，單一靜脈輸注誘導(dǎo)后，皮下維持注射可顯著提高臨床緩解率和無激素緩解率。

商業(yè)傳奇：百億美元分子的市場征途

1. 從初露鋒芒到重磅炸彈

2009年，烏司奴單抗（商品名：喜達(dá)諾）獲得FDA批準(zhǔn)上市，從此開啟了它的印鈔機(jī)模式 。

2012年，全球銷售額首次突破10億美元。

2018年，銷售額突破50億美元。

2022年，正式突破百億美元大關(guān)。

截至2023年底，自喜達(dá)諾上市的15年間，其累計(jì)銷售額約660億美元，為強(qiáng)生公司創(chuàng)造了極為可觀的經(jīng)濟(jì)效益。

2023年，喜達(dá)諾單款產(chǎn)品銷售額在強(qiáng)生公司總營收中占比13.34%。

強(qiáng)生公司烏司奴單抗銷售額占比

2. 喜達(dá)諾在全球市場暢銷的原因

在國內(nèi)，自從2017年獲批并隨后進(jìn)入醫(yī)保，它的銷售額也是火箭式躥升，2023年國內(nèi)銷售額首次突破11億元人民幣 。

為什么它能這么火？

• 龐大的市場需求（高患病率+長療程）

自身免疫性疾病是全球第二大疾病領(lǐng)域。以銀屑病為例，全球患者超1.25億，加上克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等龐大群體，且此類慢性病往往需長期甚至終身服藥，奠定了巨大的市場基礎(chǔ)。

• 有利的競爭時(shí)機(jī)（卡位優(yōu)勢）

喜達(dá)諾作為第二代（靶向IL-12/23）藥物，上市時(shí)正值第一代TNF-α抑制劑之后、新一代IL-17/IL-23抑制劑爆發(fā)之前。競爭相對緩和的窗口期助其迅速搶占市場，確立了穩(wěn)固的品牌地位。

• 持續(xù)的適應(yīng)證拓展（生命周期管理）

上市14年間，喜達(dá)諾不斷獲批新適應(yīng)證（包括銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎及兒童人群），持續(xù)覆蓋更廣泛的患者群體，有效延長了產(chǎn)品的生命周期。

• 中國市場的強(qiáng)勁增長（業(yè)績爆發(fā)）

自2017年和2020年分別獲批銀屑病與克羅恩病適應(yīng)證后，國內(nèi)銷售額快速爬坡。依據(jù)摩熵醫(yī)藥銷售數(shù)據(jù)庫顯示，自2022年起，其銷售額呈爆發(fā)式增長，2023年銷售額首次突破10億元大關(guān)（達(dá)11.18億元）。

烏司奴單抗國內(nèi)銷售額

3. IL-12/23抑制劑的最新研究進(jìn)展

依據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫的全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，截至2025年1月22日，全球范圍內(nèi)處于研發(fā)進(jìn)程中的IL-12/23抑制劑（涵蓋創(chuàng)新藥以及生物類似藥）總計(jì)達(dá)172款。其中，已上市12款；申請上市3款（康方生物AK-101、百奧泰BAT-2206、百康/強(qiáng)生BmAb-1200）；臨床三期： 6款（包括強(qiáng)生JNJ-2113、石藥SYSA-1902等）；早期臨床及臨床前： 二期15款，一期22款，臨床前44款。

烏司奴單抗上市后全球靶向IL-12/IL-23信號(hào)通路創(chuàng)新藥研發(fā)情況

烏司奴單抗上市以來，截至2025年1月22日，全球范圍內(nèi)靶向IL-12/IL-23信號(hào)通路且已獲批上市的創(chuàng)新藥共計(jì)4款，其具體信息如下所示：

• 古塞奇尤單抗：同樣出自強(qiáng)生之手。這是全球首個(gè)獲批的IL-23抑制劑。頭對頭研究（如ECLIPSE研究）顯示，古塞奇尤單抗在長期皮損清除率（PASI 90）上優(yōu)于IL-17抑制劑蘇金單抗，且給藥頻率較低。強(qiáng)生推出此藥，實(shí)際上是在烏司奴單抗專利到期前進(jìn)行的完美的自我迭代和市場防御。
• 替瑞奇珠單抗：默沙東原研、康哲引進(jìn)，針對性地阻斷IL-23。 2018年海外上市，2023年5月獲NMPA批準(zhǔn)，為國內(nèi)首款獲批的IL-23抑制劑。
• 利生奇珠單抗：2019年上市，上市之后，利生奇珠單抗取得了極為優(yōu)異的銷售成績。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，利生奇珠單抗將成為繼修美樂之后，艾伯維制藥公司培育的第二個(gè)百億“藥王”。
• 米吉珠單抗：禮來公司研發(fā)。2023年多地上市，國內(nèi)已申報(bào)。差異化布局，首發(fā)適應(yīng)證選擇中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎（UC），避開銀屑病激烈競爭。

結(jié)語

從希波克拉底時(shí)代模糊不清的“Lopoi”，到曾國藩筆下痛苦不堪的“癬疥”，人類在黑暗中摸索了數(shù)千年。

烏司奴單抗的成功，不僅僅是強(qiáng)生公司的商業(yè)勝利，更是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展史的一個(gè)縮影。它證明了，當(dāng)基礎(chǔ)免疫學(xué)的突破（發(fā)現(xiàn)IL-12/23）、生物工程的飛躍（轉(zhuǎn)基因小鼠）與臨床開發(fā)的精準(zhǔn)策略相結(jié)合時(shí)，絕癥可以變?yōu)槁圆?，痛苦可以化為過往。

如今，雖然純IL-23抑制劑（如古塞奇尤單抗）正在崛起，專利懸崖也已到來 ，但烏司奴單抗所開創(chuàng)的免疫調(diào)節(jié)范式，將永遠(yuǎn)被銘記。

對于患者而言，無論是原研藥還是生物類似藥，科技進(jìn)步帶來的紅利，才剛剛開始。