腫瘤研究的一個關鍵挑戰(zhàn)是——在保持健康細胞完整的同時如何有效殺死腫瘤細胞。為了滿足生長需要，與非腫瘤細胞相比，腫瘤細胞對鐵的需求更高。這種對鐵的依賴使得腫瘤細胞更容易發(fā)生鐵催化的壞死，即鐵死亡（Ferroptosis）。鐵死亡是一種鐵依賴、由過度脂質(zhì)過氧化引起，區(qū)別于常規(guī)細胞凋亡和其他程序性細胞死亡的新型細胞死亡模式。過去十多年，鐵死亡逐漸被認為與各種類型腫瘤的發(fā)生和治療反應有關。

Cancer Res. 2024 Apr 1;84(7):961-964

腫瘤細胞為何害怕鐵死亡呢？腫瘤細胞快速增殖→高代謝→活性氧（ROS）會爆表，如果膜磷脂被過氧化，細胞就會遭遇鐵死亡。同時，腫瘤細胞演化出配備相應的抗氧化基因如GPX4、FSP1、CoQ10和維生素 E等，對抗鐵死亡。研究發(fā)現(xiàn)，LDL和HDL等載脂蛋白，不僅運輸膽固醇，還轉(zhuǎn)運脂溶性抗氧化劑。腫瘤對 LDL和HDL 的攝取量遠高于正常組織，但其機制未知。

2025年6月，Nature期刊發(fā)表題為Glycosaminoglycan-driven lipoprotein uptake protects tumours from ferroptosis的研究論文。文章系統(tǒng)地揭示腫瘤細胞如何通過攝取富含抗氧化物（尤其是維生素E）的脂蛋白來抵抗鐵死亡，并指出該過程依賴于糖胺聚糖（GAGs）介導的脂蛋白攝取機制。研究思路明確清晰，功能篩選→實驗確證→機制探究→臨床轉(zhuǎn)化。CRISPR功能篩選時聚焦于代謝相關基因集，比較有和無脂蛋白條件下基因的必需性，發(fā)現(xiàn)GPX4、GCLC等抗氧化節(jié)點在無脂蛋白時是關鍵靶點。設計巧妙，值得借鑒。后續(xù)體外Rescue實驗，動物模型，機制探究和臨床意義也就順理成章了。

圖 1.脂蛋白遞送α-生育酚，促進癌細胞抵抗鐵死亡。 整合CRISPR篩選與功能驗證，首次確立脂蛋白是癌細胞外源拮抗鐵死亡的關鍵。在無脂蛋白的環(huán)境下，GPX4與GCLC成為HeLa細胞不可替代基因；回補生理濃度LDL或HDL可挽救GPX4敲除導致的增殖停滯，HDL效應更強。

圖 2.癌細胞依賴糖胺聚糖生物合成，實現(xiàn)脂蛋白攝取、鐵死亡抗性與腫瘤生長。 研究團隊通過30K sgRNA代謝庫雙篩選，發(fā)現(xiàn)同時決定Dil-LDL高攝取與GPX4抑制劑耐受的基因全部集中于硫酸化糖胺聚糖（GAG）合成通路（UGDH、PAPSS1、UXS1等）。

圖 3.與蛋白聚糖相連的胞表面糖胺聚糖驅(qū)動腫瘤脂蛋白攝取與鐵死亡抗性。采用肝素酶+軟骨素酶急性剝除策略，直接驗證胞表面GAG是脂蛋白內(nèi)化的關鍵。

圖 4.人透明細胞腎癌組織及PDX模型中糖胺聚糖介導的脂蛋白攝取。

這項研究首次揭示糖胺聚糖介導的脂蛋白攝取機制是腫瘤細胞抵抗鐵死亡的關鍵途徑，并指出維生素E是脂蛋白中主要的抗氧化成分。該發(fā)現(xiàn)不僅深化了對腫瘤脂質(zhì)代謝的理解，也為未來開發(fā)靶向GAGs或脂蛋白攝取的抗癌策略提供理論基礎與實驗支持。

鐵死亡是近幾年的研究熱點！從2012年被證實定義以來，已經(jīng)發(fā)表正刊論文，接近40篇，2025年已經(jīng)見刊的論文數(shù)目已經(jīng)接近7000。2025年度，鐵死亡相已發(fā)表正刊4篇，其中3篇Nature，1篇Cell。

2025年5月，這篇Nature研究展示了鐵死亡抑制劑利普羅司汀-1通過使溶酶體中的鐵失活而發(fā)揮細胞保護作用；鐵死亡誘導劑RSL3在溶酶體中啟動膜脂質(zhì)氧化。研究團隊設計一種小分子溶酶體鐵激活劑芬托霉素-1，以誘導磷脂氧化降解，最終導致鐵死亡。芬托霉素-1能夠殺死富含鐵的CD44高表達原發(fā)性肉瘤和胰腺導管腺癌細胞，這些細胞可以促進轉(zhuǎn)移并增強藥物耐受性。

2025年8月，這篇Nature文章揭示了雌二醇通過激活膜受體GPER，上調(diào)鐵死亡關鍵抑制蛋白GPX4和FSP1表達。該非經(jīng)典通路能有效保護腎小管上皮細胞免于鐵死亡，從而顯著減輕急性腎損傷，闡明雌二醇在腎臟保護中一個全新的、快速的分子機制。

鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）通過生成抗氧化劑來防止鐵死亡，這需要還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）作為輔因子。2025年5月，Cell研究發(fā)現(xiàn)細胞膜NADH由醛脫氫酶7A1（ALDH7A1）生成以支持FSP1活性。ALDH7A1可直接消耗反應性醛來減少脂質(zhì)過氧化，還可促進FSP1在細胞膜上募集，這一過程由鐵死亡應激激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）啟動。這些發(fā)現(xiàn)加深了對NADH基本理解，揭示細胞膜上一個先前未被認識的NADH池，闡明其功能為如何FSP1發(fā)揮作用以及醛脫氫酶如何保護免受鐵死亡提供了重要見解。