在生命的分子世界中，有一種被稱為“手性”的現(xiàn)象，就像我們的左手和右手，同一面看似相同卻無法完全重合。我們熟知的氨基酸中有許多也具有這樣的特性：它們分為L型（左旋）和D型（右旋）兩種對(duì)映體。在自然界中，構(gòu)成人體蛋白質(zhì)的幾乎全是L-氨基酸，而D-氨基酸曾被認(rèn)為主要存在于細(xì)菌細(xì)胞壁中，在高等生物中較為罕見。

然而，近年來的研究逐漸顛覆了這一認(rèn)知?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，D-氨基酸在哺乳動(dòng)物中也扮演著重要角色。其中，D-半胱氨酸尤為引人注目——它不僅能在大腦中調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育，在胰腺中影響胰島素分泌，還能參與保護(hù)腎臟組織。

如今，一項(xiàng)發(fā)表在《自然-代謝》的新研究還發(fā)現(xiàn)了D-半胱氨酸的新作用：抗癌。它在多種癌癥細(xì)胞表現(xiàn)出抑制增殖的效果，并且還能夠有效減緩小鼠體內(nèi)腫瘤的進(jìn)展。研究不僅揭示了D-半胱氨酸作為一種新型抗癌分子的作用機(jī)制，更為靶向癌癥代謝提供了新的思路。

許多癌細(xì)胞生長過程中對(duì)半胱氨酸具有很大需求。例如三陰性乳腺癌、肺癌等類型的腫瘤細(xì)胞會(huì)過度表達(dá)一種名為xCT/CD98的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，加速半胱氨酸朝內(nèi)部轉(zhuǎn)運(yùn)。這些氨基酸最終被用于合成谷胱甘肽——細(xì)胞內(nèi)最重要的抗氧化劑之一。

對(duì)于快速增殖的癌細(xì)胞來說，這一系統(tǒng)至關(guān)重要。癌細(xì)胞的代謝活動(dòng)異?；钴S，產(chǎn)生大量活性氧，以半胱氨酸為基礎(chǔ)合成的抗氧化劑對(duì)生存必不可少。

正是由于結(jié)構(gòu)相似，D-半胱氨酸能被癌細(xì)胞的xCT/CD98誤認(rèn)為是“正常貨物”而大量攝入。一旦進(jìn)入細(xì)胞，它便開始展現(xiàn)其獨(dú)特的毒性作用。研究人員在篩選各種D-氨基酸對(duì)癌細(xì)胞的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，只有D-半胱氨酸能夠有效抑制特定癌細(xì)胞的增殖。

▲D-半胱氨酸可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖（圖片來源：參考資料[1]）

并且，它在細(xì)胞稀疏、快速增殖的區(qū)域，殺傷效果最強(qiáng)；而在細(xì)胞密集、接近融合的區(qū)域，效果顯著減弱。這一特性暗示，D-半胱氨酸可能特別適用于攻擊腫瘤邊緣氧氣充足、細(xì)胞接觸較少的快速增殖區(qū)域，以及血液循環(huán)中的轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞。

但D-半胱氨酸是如何發(fā)揮作用的呢？

研究人員發(fā)現(xiàn)，其關(guān)鍵靶點(diǎn)是一個(gè)名為NFS1的線粒體酶。NFS1是細(xì)胞中鐵硫蛋白生物合成的核心酶，參與著包括線粒體呼吸、DNA合成與修復(fù)、核苷酸代謝在內(nèi)的多種關(guān)鍵細(xì)胞過程。NFS1的功能是從L-半胱氨酸分子中“剝離”硫原子，用于構(gòu)建鐵硫簇——這是所有鐵硫蛋白發(fā)揮功能所必需的結(jié)構(gòu)單元。

圖片來源：123RF

然而，當(dāng)D-半胱氨酸結(jié)合到NFS1活性中心時(shí)，其硫原子的空間位置與催化必需的關(guān)鍵氨基酸殘基距離過遠(yuǎn)，無法完成有效的硫轉(zhuǎn)移。這一現(xiàn)象的直接后果是細(xì)胞內(nèi)鐵硫蛋白功能的全面崩潰，最終影響到多種細(xì)胞生理過程：線粒體功能受損、基因穩(wěn)定性被破壞以及細(xì)胞周期停滯。

為了探索D-半胱氨酸的應(yīng)用潛力，研究者構(gòu)建了一批乳腺癌小鼠模型。他們?cè)谛∈箫暳现杏肈-胱氨酸替代L-胱氨酸，并結(jié)合每日兩次注射D-半胱氨酸成功維持了血液中有效的藥物濃度。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，D-半胱氨酸治療顯著減緩了腫瘤生長，治療組小鼠的腫瘤體積明顯更小。

未來，研究者計(jì)劃進(jìn)一步確定D-半胱氨酸的有效劑量以及安全性。這或許能為特定的癌癥類型提供一種簡單的治療新策略。

參考資料：

[1] Joséphine Zangari et al, d-cysteine impairs tumour growth by inhibiting cysteine desulfurase NFS1, Nature Metabolism (2025). DOI: 10.1038/s42255-025-01339-1

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