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這一期，我請來的是神經(jīng)科學領(lǐng)域的大牛，Scripps研究所神經(jīng)科學系的葉立教授，來聊聊肥胖、食欲和減肥藥背后的神經(jīng)機制——為什么明明吃飽了，還是想再來點？少吃多動真能瘦嗎？大火的GLP-1減肥藥到底靠不靠譜？為什啥減肥反彈總是殺個回馬槍？

葉立

Scripps研究所

神經(jīng)科學系教授

文字內(nèi)容摘自本期播客，完整音頻見文末

特別感謝音頻剪輯和文字整理伙伴：佳韻、桃子

菠蘿：能否跟大家簡單科普一下，GLP-1是什么？這個藥為何能起到減肥的作用？

葉立教授：簡單來說，GLP-1是一種腸道分泌的激素。正常情況下，人剛吃完飯之后，腸道覺得獲得了很多營養(yǎng)、腸道本身物理上也被撐開了，這個過程中腸胃就會分泌一種激素，告訴大腦說：你已經(jīng)吃飽了，不要再吃了，從而抑制食欲。正常情況下，身體自己產(chǎn)生的GLP-1半衰期很短，幾分鐘之內(nèi)就消失了?，F(xiàn)在的這些藥物就是人為的讓這些激素能夠在血液里停留幾天甚至幾個星期，這樣大腦就一直覺得自己剛剛吃飽飯。所以其實原理很簡單，就是讓你覺得飽從而吃得少而已。

菠蘿：能否從神經(jīng)和代謝的關(guān)系角度解釋一下，人為什么那么喜歡吃東西呢？有時候其實已經(jīng)吃飽了，但是還想吃一點。

葉立教授：首先，人跟人差異很大，有些人就特別容易多吃，更容易胖。但總的來說，大部分人類都有變胖的傾向性。很大程度上是因為在動物進化的過程中，絕大多數(shù)情況下沒有什么東西可以吃，所以神經(jīng)系統(tǒng)進化成了“一有食物就多吃點”的機制，因為不知道下一次進食是什么時候，要多把能量儲存起來，這個機能在進化的大部分進程是有意義的。但是在工業(yè)化社會，一下子有了這么多吃的，這個事情是很反常的。絕大多數(shù)動物都沒有遇到食物吃不完的情況，只有人類才有這種情況。

菠蘿：你覺得人類會進化出更多的怎么吃都不胖的人嗎？

葉立教授：人類文明不過幾千年，但進化是在百萬年尺度上的。我覺得在肉眼可見的將來，人類不太可能有太大的變化。

菠蘿：所以大家如果特別喜歡吃甜的、好吃的東西，也不用感覺太罪惡，可能也不是你自己意志力不強大。

葉立教授：對，這是一個很常見的誤區(qū)。我們往往認為胖的人是因為他貪嘴。但其實現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，很多東西都是遺傳決定的，有些人就是天生的能量轉(zhuǎn)化效率更高。比如在一戰(zhàn)二戰(zhàn)期間饑荒的時候，那些吃不胖、容易瘦的人，可能就沒有生存下來；那些特別能吃、還能及時把吃下去的食物轉(zhuǎn)換成脂肪的人，才更容易生存下來。

菠蘿：現(xiàn)在社會上有各種各樣的壓力，家庭壓力、工作壓力等等，壓力肥真的存在嗎？

葉立教授：這個問題也是個體差異很大。有些人可能有壓力肥，但也有很多人會壓力瘦，因為他們在壓力大的情況下，茶不思飯不想，也是一種承受壓力的表現(xiàn)形式。所以很多時候并不是說壓力直接造成了肥胖，而是壓力大了之后，大腦沒有足夠的精力來有意識地控制自己的食欲。比如工作壓力很大的時候，意志力都放到完成工作上了。

菠蘿：那如果父母有肥胖問題，是否小孩就要更注意呢？

葉立教授：確實要更注意一點。但這個東西一部分是遺傳，一部分也可能是因為家庭的飲食習慣、日常的生活節(jié)奏，都更傾向于讓你增加能量的攝入。

菠蘿：在科學家的眼里，肥胖到底是一個什么東西？

葉立教授：肥胖本質(zhì)上就是能量平衡的失調(diào)。如果你吃的比消耗的多，剩余的能量就必然要累積下來，一般來說在身體里就是以脂肪的形式儲存。

菠蘿：那肥胖的人是脂肪細胞更多嗎？

葉立教授：一般來說肥胖的人脂肪細胞更多、脂肪細胞也更大。但其實脂肪留在脂肪細胞里是很健康的一種方式，脂肪細胞是唯一一個能夠安全儲存脂肪的地方。

有一類人因為家族性的遺傳病，不能產(chǎn)生脂肪細胞，那這些人的脂肪會累積在他們的心臟里、骨骼肌里、肝臟里。這其實是非常有害的，會造成非常嚴重的II型糖尿病，往往這些人壽命也都很短。脂肪細胞雖然大家都不喜歡，但其實它是保護你的。肥胖本質(zhì)是一個能量過剩的過程，而不是一個脂肪細胞增生的過程。脂肪細胞其實是脂肪最應(yīng)該去的地方，它是一個很安全的倉庫。

菠蘿：所以本質(zhì)上來說，肥胖的人主要是因為內(nèi)臟的脂肪堆積（肝臟、心臟等），所以才會有健康問題。

葉立教授：對。而且現(xiàn)在認為太瘦也不好。有時候人體內(nèi)完全沒有脂肪，可能也是一種不健康的狀態(tài)。有適當?shù)闹緝Υ?，綜合來說，或從壽命預(yù)期來說，是比較健康的一種狀態(tài)。

菠蘿：所以大家不要一捏自己的肥肉就覺得有壓力，應(yīng)該感謝自己還有地方可以存儲這些東西。

葉立教授：有很多早年的研究探究怎么樣才能殺死脂肪細胞、或者是抑制脂肪細胞的分化，其實這是很糟糕的事情。有一些罕見病就是脂肪細胞不能分化、或者脂肪細胞不能增生，這些患者反而死得很早，十多歲就有非常嚴重的糖尿病，而且屬于嚴重的胰島素抵抗，是一種很致命的疾病。所以很多東西都是一個度的問題，凡事都不能過量。

菠蘿：那脂肪里面存儲的這些能量和肝糖原，肌糖原之間是什么關(guān)系呢？

葉立教授：肌糖原、肝糖原能量密度很低，很快就會用完。比如說你餓24小時，肝糖原可能就已經(jīng)耗盡了；跑個400米，肌糖原可能就已經(jīng)耗盡了。但是比如說汶川大地震中很出名的“豬堅強”，埋在地底下一個星期不吃飯還能活下來，就是靠的脂肪。

還有一個極端，很多患癌癥的化療病人，如果很瘦的話（BMI很低），進行化療是很危險的。因為在化療過程中，病人沒有食欲、能量攝入不夠，同時又被消耗很多干細胞、不斷合成新的蛋白質(zhì)、重新合成細胞。在這種消耗大于攝入的情況下，BMI很低的病人，往往預(yù)后都不好。同樣的道理，在有很大生存壓力的情況下，脂肪是生存的保障。

菠蘿：脂肪細胞是不是也分不同的類型？

葉立教授：一般來說皮下脂肪相對健康一點，內(nèi)臟脂肪更不健康一些。反映成外在，就是所謂的蘋果形身材和梨形身材，也就是說看起來肚子特別大的，就是內(nèi)臟脂肪偏多了，這種是更不利于健康的。大腿粗的一般認為是皮下脂肪，相對要好一些。

當然現(xiàn)在也有提到說產(chǎn)熱脂肪、棕色脂肪等。個人覺得雖然有一些脂肪可能比另外一些要稍微健康一點，但是你沒法控制它長在哪里，絕大多數(shù)情況下，往往還是長在了不怎么健康的地方，所以總的來說還是都減下去一些比較好。

菠蘿：如果BMI比較高，或者你覺得自己稍微有點胖，但去體檢的時候發(fā)現(xiàn)自己沒有脂肪肝，是不是就不用特別擔心這件事情？

葉立教授：沒有必要那么擔心，這還是一個度的問題。有一些年輕女性，一定要把自己的體脂減到很低、體重降到很瘦，本身也是比較反直覺或者反自然的行為。如果你每年體檢的血脂、膽固醇、血糖都相對正常的話，單純看BMI并不用那么擔心。而且每個人的體重都有一個“調(diào)定點”的概念——在遺傳的背景下，身體預(yù)設(shè)的一個體重值。比如你的天生調(diào)定點是150斤左右，那每次你的體重偏離了這個調(diào)定點，大腦要么就會讓你的基礎(chǔ)代謝上升或者下降，要么就會讓你的食欲上升或者下降，最終回到這個調(diào)定點。

絕大多數(shù)成年人的體重相對來說是比較穩(wěn)定的。你今天大吃一頓、或者大吃一個星期，很可能下個星期就沒那么想吃了。在一個相對長的時間尺度上，一個人或者動物的體重相對來說都是比較穩(wěn)定的，沒有那么快的變化。

菠蘿：所以大腦其實也是有一些調(diào)節(jié)能力的？

葉立教授：對，大部分情況下健康人的大腦是有一定的調(diào)節(jié)能力的。你瘦下去會胖回來，你胖了之后大腦也會讓你適當?shù)氖菹氯?。過度的肥胖往往都是這個調(diào)控機制失控之后才會發(fā)生的事情。

菠蘿：整體來說，肥胖的人患癌的風險會升高，這是為什么呢？

葉立教授：簡單來講，第一個原因就是炎癥。肥胖一般會造成全身性的炎癥上升，讓身體長期處于一種慢性炎癥的狀態(tài)，這就會造成各種免疫失調(diào)，進而引起癌癥的原發(fā)，或者給癌細胞創(chuàng)造免疫逃逸的機會，刺激癌癥的進展。

還有一個原因是肥胖容易引發(fā)II型糖尿病。II型糖尿病造成胰島素抵抗之后，血液里就會有比較高的胰島素水平。胰島素和生長因子，本質(zhì)上是很類似的東西，都是能夠促進生長，所以就會促進腫瘤的生長。

總的來說，肥胖之后，容易有全身性的慢性炎癥，以及各種神經(jīng)退化疾病，比如說糖尿病病人往往就特別容易出現(xiàn)記憶力衰退。

菠蘿：對于某些癌癥患者來說，有一個說法叫“餓死癌細胞”，你會怎樣建議呢？

葉立教授：我覺得餓死身體里的任何細胞基本都是不太可能的事情。人不是一個巨大的反應(yīng)罐，不是說它只是一個燒杯，你加多少底物在里面反應(yīng)，它就能反應(yīng)。想要通過日常生活的控制，餓死不管是癌細胞還是其他任何細胞，都不太可能。

菠蘿：我覺得也是，就是你不可能定向地只餓死某一種細胞，而且癌細胞是進化的一種產(chǎn)物。如果要餓死它，可能會比餓死很多其他正常的細胞要難，因為癌細胞為了存活什么都能吃。

菠蘿：大家用了這個藥以后，經(jīng)常會出現(xiàn)肌肉丟失。肌肉丟失和脂肪丟失是不是一定會同時發(fā)生？很多人想只丟脂肪、不丟肌肉，你覺得能實現(xiàn)嗎？

葉立教授：理論上說，能量攝入之后，可能先從肝糖原開始消耗，然后開始消耗肌糖原，肌糖原消耗完就開始消耗肌肉里的蛋白質(zhì)；這些都是優(yōu)先被使用的能量，內(nèi)臟脂肪是很晚才被用到的。

儲存在肌肉里的這些能量是比較容易動用起來的，內(nèi)臟脂肪是很難動用起來的。現(xiàn)在的一些新的研究在做類似減脂肪不減肌肉的嘗試，但也并不是說發(fā)現(xiàn)了一些藥能夠特異性地在抑制食欲的同時保持肌肉，而是加入了另外一個靶點，減重的時候，同時能做到刺激肌肉生長。

目前看來有一些新靶點，似乎是能夠起到這一方面作用。但是我覺得，就像你開始說的，這就像跟進化或者跟我們的身體做斗爭，并不容易。而且這個事情也是因人而異的，在減脂過程中有些人就是會掉肌肉，有些人就是不怎么掉，這是遺傳決定的，個人沒法控制。

但是從另一方面來說，年紀越大越容易掉肌肉。而且隨著年齡增長，干細胞也一直在消失，所以肌肉也很難再長回來。比如說一個二十多歲的年輕人，可能餓一個星期，瘦了，肌肉也掉了，但是好好吃一吃、運動一下，肌肉就長回來了。但是一個50歲、60歲的人，消失的肌肉就永遠不會再長回來。

菠蘿：現(xiàn)在大家都非常想健康長壽，所以我覺得控制體重確實是很關(guān)鍵的一件事情。減肥一般就兩個建議：少吃和多動，這兩個建議有差別嗎？如果只是靠少吃就會瘦下來，那多動除了增加能量消耗以外，還有別的意義嗎？

葉立教授：這是很有趣的一個話題。很不幸的現(xiàn)實是，從統(tǒng)計學上來說，不管是少吃還是多動，都不會讓你瘦下來，或者說很難讓你長期真正有效的瘦下來，主要因為絕大多數(shù)人都做不到。因為你要跟自己的意志力做斗爭，你多動了之后，一般來說食欲會上升，你出去游個泳回來，肯定會胃口大開。所以從統(tǒng)計學角度來說，通過少吃多動來減肥的成功率是很低的。這也是為什么減肥藥的市場會這么大。

但拋開這個話題不講，運動是有很多其他的好處的：維持血糖、血脂、心腦血管的健康、甚至你的認知能力、記憶力，預(yù)防帕金森、預(yù)防阿爾茨海默癥等等，甚至對精神健康也有很多好處。所以一定要把這兩件事情分開看。如果你本來已經(jīng)開始堅持跑步了，但因為沒有瘦就停了，那是很可惜的一件事情。

減肥以及飲食健康也是一樣的，吃的相對健康、少吃垃圾食品能不能讓你體重降下來呢？未必。但從健康的角度上來說，還是應(yīng)該堅持這件事情。以前有人做過這樣的實驗，短期把人關(guān)到訓(xùn)練營里，讓他訓(xùn)練六個月，確實每個人都能減重很多斤，但是這些人一旦從訓(xùn)練營出來之后，就會在一兩年或兩三年的時間里胖回去。

所以說減肥光靠自己的意志力是很難的。減肥藥的本質(zhì)就是個輔助，在你意志力不夠的情況下，讓你相對容易的達到目標。

菠蘿：那如果想控制體重的話，一直用這個藥行不行？

葉立教授：GLP-1被大規(guī)模地用于減肥，畢竟時間還不太長，所以很難預(yù)計究竟會有怎樣的后果。這個藥可能還是有一些我們沒有預(yù)見的副作用，有一些尚不清楚的生物機制。整個學界也都在研究第二代、第三代或者一些更新的藥物，可能有助于我們進一步理解它。

從我個人的角度，我覺得這件事情是蠻正面的。至少證明了確實有這種藥物的手段，能夠達到減重的效果。GLP-1在減重方面取得成功之后，很多新的生物公司和藥廠，都試圖想要找到類似的靶點。GLP-1作為一個先例，至少證明了通過這種小分子的手段、通過激素的投入來控制體重是可能實現(xiàn)的，可能有一些副作用、有一些缺點，但至少證明了這不是一條死路。在GLP-1這個藥物之前，在臨床上真的百分之百有效的減肥手段只有手術(shù)，也就是類似于縮胃手術(shù)。當時大家就懷疑，縮胃手術(shù)除了物理上讓胃的容積變小之外，也影響了腸胃道激素的分泌，所以說不定那個里面就有GLP-1的參與。

菠蘿：用GLP-1有一個副作用是情緒低落，為什么會這樣呢？

葉立教授：這也是一個假說或者大家認為的一個觀點，就是大腦里控制獎勵、愉悅的中樞，基本就進化出來做兩件事情：一個是讓你吃，一個是讓你交配，目的就是活下來和傳宗接代。所以本質(zhì)上這些讓你感到開心的事情，和神經(jīng)層面是緊緊聯(lián)系在一起的。

很多時候吃這件事情跟愉悅中樞是緊緊聯(lián)系在一起的，那把這個東西抑制掉之后，很可能不僅僅抑制了吃，也向上抑制到了產(chǎn)生愉悅的那個部分。這種假說不是完全沒有根據(jù)，早年就有很多抑制食欲的減肥藥，例如一個著名的減肥藥就是抑制一個叫做“內(nèi)源性大麻素”的受體。大概在20年前，有一款在歐洲上市的減肥藥，很多人用的效果很好、可以很強的抑制食欲。但后來這個藥造成了很多人的抑郁、甚至增加了自殺的風險，所以這個藥就被叫停了。

所以當年很多這一類藥物、甚至有很多精神類藥物，包括尼古丁、大麻等，本身就有調(diào)控食欲的作用。吸食大麻最顯著的一個效果，就是增強食欲。抽煙也是類似的，它有抑制食欲的作用。很多這些控制大腦里的獎勵中樞的東西，都間接或者直接的影響食欲。所以大家的一個擔心是，GLP-1一類的藥物會不會也有抑制獎勵中樞的作用。現(xiàn)在也有很多報道，比如有些人說發(fā)現(xiàn)GLP-1不僅能夠抑制食欲，也能夠用來戒酒，還有一些研究說它可以幫助戒賭博。

菠蘿：就是讓你遇到那些刺激以后沒那么愉悅了。

葉立教授：對，這些觀點相對來說不是那么主流，但現(xiàn)在也有很多臨床實驗報道。所以它確實可能未必僅僅抑制食欲，可能對于很多讓你產(chǎn)生愉悅感的東西都有一定的影響。這也是我個人的一個擔心。所有的藥都有一個風險收益比，如果你確實是有嚴重的糖尿病，或者有嚴重的肥胖，已經(jīng)造成了健康的壓力，那你吃GLP-1這一類藥，絕對是收益大于風險的。但現(xiàn)在有一些不怎么胖的人，純粹就是想要自己更漂亮一點，如果他們開始大規(guī)模的服藥，特別是有一些人天生已經(jīng)有一定抑郁癥的風險，如果再長期吃這一類藥物，就有可能把這個平衡打亂到另一個極端。

總的來說，我對這一類減肥藥的態(tài)度還是比較正面的。因為對于整個現(xiàn)代社會來說，肥胖和代謝病是非常主流的問題，這一類減肥藥的好處還是多于它的風險。但是如果它被過于廣泛地使用就可能引發(fā)一些風險。比如說一些青少年本來就有焦慮問題或者精神比較脆弱，如果他們服用這一類藥物，會造成什么樣的副作用，或者這類藥物在大規(guī)模長期使用過程中的風險，也是現(xiàn)在很多人研究的熱點。

菠蘿：你們實驗室現(xiàn)在研究哪些關(guān)于代謝或者肥胖方面的問題？你最感興趣的是什么呢？

葉立教授：我比較感興趣的是，外周的代謝是怎么影響大腦的功能的。比如說神經(jīng)性退行性疾病的發(fā)生，以及為什么有些人大腦的能力比另一些人強，跟大腦本身的代謝是不是有很大的關(guān)系？

還有就是剛才提到的大腦的“體重調(diào)定點”這個事情我們也特別感興趣。大腦這個調(diào)控多少能量攝入和多少能量輸出的過程，理論上是被非常嚴謹?shù)卣{(diào)控著的，我們想試試能不能找到相關(guān)機理，把調(diào)控的相關(guān)性斷開，讓你想怎么吃就怎么吃，但是通過極大地提高能量消耗把吃的東西消耗掉，而不用去抑制你的食欲，我自己個人可能更喜歡這樣的減肥方式。

菠蘿：所以這種能量消耗是通過調(diào)節(jié)生理的功能，而不是瘋狂的運動？

葉立教授：對，正常情況下，運動完之后你的大腦會讓你吃得更多，但我們想把這兩個過程中間的聯(lián)系給打斷，不讓它們兩個再被這么緊密地調(diào)控?，F(xiàn)在GLP-1是欺騙大腦說你已經(jīng)吃了很多，如果你能消耗很多能量，同時又欺騙大腦說我沒有消耗這么多能量，那也許就能讓你把這些多吃的東西都給消耗掉，就是提前先預(yù)支掉這些能量，我們很感興趣這個消耗的過程，當然目前還長路漫漫。

菠蘿：什么樣的運動或者方式能快速消耗能量？

葉立教授：我們前兩年做的一個研究，現(xiàn)在在健身圈也很流行，就是“冷”。哺乳動物每天消耗的很大一部分基礎(chǔ)代謝就用在維持體溫上，環(huán)境越冷，你就要消耗更大的能量來維持體溫。在實驗室里，如果把老鼠從25度的室溫環(huán)境換到4度的環(huán)境中，就能把它的基礎(chǔ)代謝提高一倍。人也一樣，人的生活環(huán)境溫度下降，或者人被扔到一個冰桶里，人的身體就要消耗很大的能量來維持體溫。

現(xiàn)在各種健身達人、健康達人都很流行泡冰水澡、裸體出去跑步、冬泳等。一方面是消耗能量，另一方面也是通過這個去刺激大腦進入更高的消耗能量狀態(tài)，告訴大腦現(xiàn)在不是儲存大量脂肪的時候，是要迅速消耗的時候。

冷的時候也會刺激一些其他激素（腎上腺素等）短期給你巨大的刺激。從進化上來說，人類也是到了工業(yè)社會才有衣服穿、有空調(diào)，之前的絕大多數(shù)情況下，一直都是冬天太冷、夏天太熱。身體長期都要消耗很大一部分能量用來抵御寒冷，但現(xiàn)在這一部分都消失了。

有一個我們前兩年的研究，發(fā)現(xiàn)在冷的時候，食欲會上升，就是天越冷越想吃東西。這也是為什么世界各地都把過年放在冬天。無論春節(jié)也好、圣誕節(jié)也好，都是在冬天，就是因為天冷了，是時候囤脂御寒。所以貼秋膘是有生物學基礎(chǔ)的。

菠蘿：如果暢想一下未來的減肥或者體重控制，你覺得會是什么樣子的？大家應(yīng)該怎樣來控制自己的體重？

葉立教授：一個比較實際的建議是從自己的生活習慣做起。如果你已經(jīng)是一個嚴重肥胖的人，那可能對你幫助不大。但我覺得對于絕大多數(shù)聽眾，可以先從生活中的小事做起：吃得更健康、不要暴飲暴食、少吃夜宵、少吃垃圾食品、少吃高度處理的食品，盡量白天吃、晚上少吃，在力所能及的范圍內(nèi)多運動，能走路的地方就走路，少開車、少坐電梯等。在進入中年代謝下降之前，就讓身體的激素處于比較低的狀態(tài)，那至少你就能夠?qū)沟镁靡稽c。我覺得不應(yīng)該過早的尋求藥物的幫助，首先從經(jīng)濟上來講，這個東西很貴；其次它總有一定的依賴性，可能會使得你身體原來內(nèi)在的天然對抗機制無法發(fā)揮作用。我覺得還是先從這些自然的、自己的意志力能夠控制的地方下手。而且這個事情一定要開始得早，如果你能夠在25歲就意識到這個事情，比你45歲再開始要好得多，45歲想要減脂增肌就是很困難的事情了。

—聽葉教授聊更多關(guān)于肥胖與代謝—

/本期志愿者/

致敬生命！