PDC的風(fēng)，這兩天差不多要刮走了。

多肽偶聯(lián)藥物（PDC）領(lǐng)域，很長(zhǎng)一段時(shí)間被譽(yù)為ADC的接棒者。然而，最近行業(yè)先驅(qū)Bicycle Therapeutics接二連三的挫折，給該領(lǐng)域蒙上了一層陰影。

早在去年年底，其核心產(chǎn)品之一Nectin-4 PDC（Zelenectide Pevedotin）療效不及預(yù)期，帶動(dòng)股價(jià)大跌31%；就在前日，核心合作伙伴Genentech則拋出了分手協(xié)議，也順帶引起了公司的重組裁員計(jì)劃。

曾經(jīng)的Bicycle可謂風(fēng)頭無(wú)兩，左手牽AZ，右手?jǐn)y羅氏，算得上是PDC這個(gè)新型領(lǐng)域的“燈塔”，如今，燈塔的幻滅一度也給這整個(gè)領(lǐng)域蒙上了一層陰影。

那么，這究竟是一家公司的個(gè)別困境，還是整個(gè)PDC平臺(tái)發(fā)出的危險(xiǎn)信號(hào)？

該領(lǐng)域何時(shí)才能出來(lái)一款能夠一錘定音、具有里程碑意義的突破性產(chǎn)品——屬于它自己的“Enhertu”？

兩種偶聯(lián)藥物的故事

ADC大家很熟悉了，一個(gè)起制導(dǎo)作用的“抗體”，加上新型化療藥，然后用linker連接起來(lái)，三個(gè)部分排列組合，構(gòu)成了如今一二三代ADC。

而PDC就是把抗體換成了在減肥藥領(lǐng)域里大火的多肽。

其實(shí)，二者最核心的區(qū)別，就是分子量與腫瘤穿透性。PDC的分子量通常在2-20 kDa之間，遠(yuǎn)小于ADC的超過(guò)150 kDa 。理論上，這種小尺寸使其能夠更快地從血管中滲出，并更深地穿透實(shí)體瘤致密的基質(zhì)，從而可能克服限制ADC在實(shí)體瘤中療效的“結(jié)合位點(diǎn)屏障”效應(yīng)（binding site barrier） 。

而小分子量還有一個(gè)優(yōu)勢(shì)，就是生產(chǎn)層面更簡(jiǎn)單，具有成本優(yōu)勢(shì)。

但缺點(diǎn)就是，因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，表現(xiàn)出快速的腎臟清除和極短的血漿半衰期，這些帶著“彈頭”的載體，很容易被消耗掉（往好了看是全身脫靶風(fēng)險(xiǎn)低），但也因此對(duì)給藥頻次和濃度提出了要求。

而從更深層次看，PDC與ADC之間的選擇并非一個(gè)“誰(shuí)更好”的絕對(duì)問(wèn)題，而是針對(duì)特定生物學(xué)挑戰(zhàn)的最優(yōu)工程解決方案問(wèn)題。ADC的長(zhǎng)半衰期和高親和力，非常適合那些需要持續(xù)暴露且靶點(diǎn)易于在血液循環(huán)或細(xì)胞表面觸及的場(chǎng)景。

而PDC的快速穿透和清除特性，則理論上更適用于血管化程度差的實(shí)體瘤，或者那些需要“快準(zhǔn)狠”的短暫強(qiáng)效打擊而非持續(xù)暴露的治療場(chǎng)景。

這意味著，一個(gè)成功的PDC策略需要一個(gè)整體性的設(shè)計(jì)理念：其多肽、連接子和載荷必須協(xié)同工程化，以充分利用其獨(dú)特的PK/PD特性。

Bicycle，顧名思義，就是設(shè)計(jì)了兩個(gè)環(huán)肽，真就長(zhǎng)得跟自行車一樣。

不知道這么設(shè)計(jì)，從結(jié)構(gòu)生物學(xué)角度上，到底會(huì)不會(huì)避免前文提到的一些問(wèn)題（這里有請(qǐng)結(jié)構(gòu)生物學(xué)大神來(lái)回答下）。但其令人詬病的是，用的載荷還是老一代的MMAE，這玩意殺傷力是強(qiáng)，但是毒性太大，如今在ADC領(lǐng)域已經(jīng)被喜樹(shù)堿、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等三代載荷所替代。

不過(guò)盡管如此，Bicycle公司在取得并不遜色于Padcev的數(shù)據(jù)的前提下，也一再?gòu)?qiáng)調(diào)其藥物具有差異化的安全性特征，特別是嚴(yán)重（3級(jí)及以上）的周圍神經(jīng)病變、皮膚反應(yīng)和眼部疾病的發(fā)生率較低，而這些正是Nectin-4 ADC領(lǐng)域看門產(chǎn)品Padcev已知的毒性問(wèn)題 。

但Bicycle終究還是沒(méi)能真正的將PDC帶向一個(gè)新的高度，如今其與基因泰克的分手，也把這份重任留給了后來(lái)者。

舊套路和新戰(zhàn)場(chǎng)

單打獨(dú)斗不行，就找聯(lián)用，ADC其實(shí)也是這個(gè)策略，如今已經(jīng)成了IO的黃金搭檔。

其科學(xué)邏輯也是類似，在于PDC通過(guò)選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞，能夠誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡。這一過(guò)程會(huì)釋放腫瘤抗原和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），從而激活免疫系統(tǒng)，增加T細(xì)胞浸潤(rùn)，將免疫“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，最終與依賴預(yù)先存在的免疫應(yīng)答的IO治療產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng) 。

Bicycle的zelenectide pevedotin的“革命性數(shù)據(jù)”就是與K藥的聯(lián)合在mUC中顯示出鼓舞人心的早期活性 。

而除了它之外，Cybrexa的臨床前數(shù)據(jù)明確顯示，其alphalex PDC可誘導(dǎo)持久的抗腫瘤免疫，并與抗PD-L1療法產(chǎn)生協(xié)同作用 。

此外，PDC*line Pharma的癌癥疫苗（一種基于樹(shù)突狀細(xì)胞的PDC平臺(tái)）與帕博利珠單抗聯(lián)用，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中取得了55%的ORR，并且免疫應(yīng)答的強(qiáng)度與無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著相關(guān) ，這為將基于多肽的抗原遞送/呈遞與免疫檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合提供了強(qiáng)有力的臨床概念驗(yàn)證。

但目前，PDC在和IO聯(lián)合療法里，到底比ADC好在哪里，還沒(méi)有定論。

不過(guò)，PDC相比ADC，已經(jīng)在慢性病和自免里展露頭角了。尤其是前者，這是ADC目前還未大范圍涉獵的方向。

一個(gè)是用多肽靶向纖維化組織并遞送抗纖維化藥物。

例如，靶向基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）降解的膠原蛋白，或使用多肽遞送絲裂霉素C等藥物以防止疤痕形成 。一些多肽本身也具有抗纖維化活性 。這為肝、肺、心臟纖維化等巨大市場(chǎng)打開(kāi)了新的大門。

至于自身免疫性疾病， 靶向遞送的原理在這里同樣適用。

PDC可以將載荷從細(xì)胞毒素更換為免疫調(diào)節(jié)劑，并將其精確遞送至過(guò)度活躍的免疫細(xì)胞 。這種方法可用于在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和多發(fā)性硬化癥（MS）等疾病中重建免疫耐受或選擇性抑制促炎通路 。這與ADC在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等自身免疫病中的探索類似 ，但PDC可能具有更低的免疫原性和更好的組織穿透性等優(yōu)勢(shì)。

將PDC的應(yīng)用擴(kuò)展到非腫瘤領(lǐng)域，從根本上改變了整個(gè)行業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)狀況和長(zhǎng)期估值邏輯。

腫瘤學(xué)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)但競(jìng)爭(zhēng)激烈的領(lǐng)域。而纖維化和自身免疫病等慢性疾病則代表著規(guī)模龐大、市場(chǎng)持久且競(jìng)爭(zhēng)格局不同的市場(chǎng)。

一個(gè)擁有能夠同時(shí)應(yīng)用于腫瘤和非腫瘤適應(yīng)癥的PDC平臺(tái)公司（例如，通過(guò)將載荷從毒素更換為抗炎藥），就擁有了一個(gè)多樣化的機(jī)會(huì)組合。

這種“產(chǎn)品中的平臺(tái)”潛力意味著，即使某個(gè)特定的腫瘤項(xiàng)目失敗，其底層技術(shù)對(duì)于其他應(yīng)用仍然保留著巨大的價(jià)值。

那些牌桌上的玩家們

除了Bicycle，海外的PDC玩家，還有一家繞不開(kāi)的小公司，叫PeptiDream。

人如其名，這公司是真的一家在多肽領(lǐng)域“造夢(mèng)”的選手。旗下技術(shù)平臺(tái)能大量生產(chǎn)各種環(huán)肽庫(kù)，也是各大有肽相關(guān)業(yè)務(wù)MNC的合作伙伴。

據(jù)稱，其“多肽夢(mèng)工廠”如今已經(jīng)生產(chǎn)出來(lái)40多款PDC藥物，雖然直到如今還沒(méi)有上市的，但已經(jīng)簽下的合作訂單不容小覷。

回到中國(guó)，目前在該領(lǐng)域布局的先行者里，已經(jīng)算半個(gè)出圈的，同宜生物算一個(gè)典型。

這家公司弄了個(gè)Bi-XDC平臺(tái)，這個(gè)“X”也有換成多肽的，比如其核心進(jìn)度產(chǎn)品CBP-1008、1018、1019，圍繞FRα、PSMA和TRPV6這幾個(gè)靶點(diǎn)排列組合，并在載荷上做了一些更新迭代，目前已經(jīng)有在中美兩地的臨床布局。

盛諾基，這家原本搞中藥現(xiàn)代化的公司，在2022年農(nóng)歷新年前火速批了一款治療肝癌的淫羊藿素（阿可拉定）軟膠囊。怎么看著都不像會(huì)和多肽有關(guān)的公司，卻有一個(gè)臨床進(jìn)度很超前的PDC產(chǎn)品，SNG1005。

這玩意主打能突破血腦屏障，因此適應(yīng)癥是有腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，倒是確實(shí)用到了PDC“穿透性強(qiáng)”這一特點(diǎn)。不過(guò)其載荷還是一代化療藥，臨床進(jìn)度雖然很快，但目前仍缺少“革命性數(shù)據(jù)”。不過(guò)，這家公司的股東陣容，著實(shí)有點(diǎn)強(qiáng)大。

在PDC治慢病的，還有一家很值得提的，就是轉(zhuǎn)型中的百洋醫(yī)藥。

百洋引進(jìn)了一款來(lái)自廣州中山企業(yè)萊博瑞辰的RAB001，適應(yīng)癥是用于治療骨壞死。

非創(chuàng)傷性股骨頭壞死（NONFH），特別是股骨頭壞死是骨科領(lǐng)域常見(jiàn)、多發(fā)的難治性疾病，患者數(shù)量龐大。目前，全球范圍內(nèi)骨壞死患者數(shù)量已超過(guò)3000萬(wàn)，其中中國(guó)患者數(shù)量超過(guò)1000萬(wàn)，并且這一數(shù)字還在以每年超過(guò)20萬(wàn)的速度持續(xù)增長(zhǎng)。

然而，當(dāng)下并無(wú)治療該疾病的有效藥物，而手術(shù)治療又存在著費(fèi)用高、創(chuàng)傷和副作用大、恢復(fù)困難的缺點(diǎn)，亟需更優(yōu)的治療手段。

目前，RAB001剛剛啟動(dòng)了一項(xiàng)和骨科經(jīng)典用藥——默沙東的阿侖膦酸頭對(duì)頭比較的實(shí)驗(yàn)。

如果這個(gè)能成，也算是給整個(gè)PDC領(lǐng)域打開(kāi)一個(gè)新的思路：不一定非要去卷腫瘤，慢病領(lǐng)域還有著相當(dāng)大的空間，最重要的是，那些長(zhǎng)期“霸占”指南一線的，都是恨不得上個(gè)世紀(jì)的經(jīng)典老藥。

倒不是說(shuō)“老藥”一定不好，而是這幾年分子生物學(xué)領(lǐng)域發(fā)展太快了，基于能對(duì)標(biāo)PDC的最新技術(shù)，去做出相較于傳統(tǒng)小分子的臨床增量，是一件確定性很大的事情。

大概這也是百洋這家老牌公司，繞開(kāi)ADC、繞開(kāi)腫瘤，而是選擇相對(duì)小眾的慢病領(lǐng)域去耕耘的原因之一。

或許，這也是國(guó)內(nèi)這一批沒(méi)趕上ADC、雙抗、自免等熱門領(lǐng)域公司的解法之一。

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