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大家·科技前沿

MASTERS

張晨虹

上海交通大學生命科學技術學院、微生物代謝全國重點實驗室研究員、博士生導師

我們體內(nèi)居住著數(shù)以萬億計的微生物伙伴，它們主要生活在腸道里，構成了一個精密的生態(tài)系統(tǒng)。這些腸道菌群不僅是消化助手，更是健康守護者——它們能合成人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，甚至影響我們的代謝平衡?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，這些肉眼看不見的微生物與肥胖、糖尿病等慢性病密切相關，當菌群生態(tài)失衡時，可能引發(fā)連鎖代謝異常。

腸道菌群從出生就開始建立，分娩方式和喂養(yǎng)方式?jīng)Q定了最初的微生物組成。這些微生物以我們吃下的食物為原料，進行著復雜的發(fā)酵工程，比如當攝入充足膳食纖維時，它們會產(chǎn)生有益健康的短鏈脂肪酸，幫助控制血糖、抑制炎癥；但若長期高脂高蛋白飲食，則可能產(chǎn)生損傷血管的代謝廢物。

通過調(diào)整飲食結(jié)構，特別是增加全谷物、蔬菜等富含膳食纖維的食物，可以有效優(yōu)化菌群組成。這種干預不僅能改善肥胖患者的代謝指標，對遺傳性肥胖也顯示出調(diào)節(jié)潛力。

更令人振奮的是，移植健康菌群的新療法，已成功幫助糖尿病患者緩解神經(jīng)病變等并發(fā)癥。

這些突破性進展揭示：維護腸道菌群平衡，可能成為預防和治療慢性疾病的新突破口。

肥胖及相關慢性病大流行

全球肥胖流行趨勢與社會經(jīng)濟發(fā)展呈顯著正相關。美國1980年代肥胖患病率較低，2014年全美各州均達高流行強度。發(fā)展中國家同樣面臨挑戰(zhàn)，中國2016年肥胖人口達8960萬，2021年研究顯示約50%成年人達肥胖標準，青少年發(fā)病率攀升尤甚。

醫(yī)學界定肥胖采用體質(zhì)指數(shù)（BMI）體系：世界衛(wèi)生組織（WHO）標準將25.0～29.9 kg/m2定為超重，≥30.0 kg/m2為肥胖；中國修訂標準為24.0～27.9 kg/m2屬超重，≥28.0 kg/m2即肥胖。肥胖作為獨立危險因素，顯著增加糖尿病、高血壓等慢性病風險。糖尿病并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變、腎病等）患者及其前期人群構成重大的醫(yī)療負擔。

盡管遺傳因素（如特定基因突變）在部分肥胖個案中具有相關性，但近30年肥胖發(fā)病率激增現(xiàn)象（與人類基因突變率存在顯著差異）主要歸因于環(huán)境因素，特別是生活方式改變（包括膳食結(jié)構變化等）。工業(yè)化進程加速與肥胖流行趨勢的時空一致性為此提供了重要佐證。生活方式的轉(zhuǎn)變，特別是中國人群從傳統(tǒng)飲食模式向西方化飲食結(jié)構的改變等綜合性因素，與肥胖發(fā)生率的顯著上升存在密切關聯(lián)。

當前研究重點在于揭示這些改變導致肥胖的具體分子機制，特別是共生微生物體系在其中發(fā)揮的作用。

人是“超級生物體”

盡管人類在自我認知中作為獨立的哺乳動物個體存在，實則與復雜的微生物群落形成共生體系。

人體體表皮膚及內(nèi)部多個生理系統(tǒng)（包括口腔、呼吸道、消化道、生殖道等）均存在著數(shù)量龐大的共生微生物，其種類涵蓋細菌、真菌、病毒、支原體、衣原體等類群，部分學者甚至將小型寄生蟲納入共生體系范疇。這種特殊的共生關系使得人類實質(zhì)上成為由哺乳動物細胞與微生物共同構成的“超級生物體”。

人體與微生物形成共生體系，腸道菌群具有以下特征：總重1～2 kg，細胞數(shù)量存在爭議（10:1修正為1.3:1），基因組規(guī)模達宿主100～1000倍，承擔維生素合成等生理功能。菌群建立始于分娩：順產(chǎn)嬰兒接觸母體產(chǎn)道菌群，剖宮產(chǎn)暴露環(huán)境微生物。母乳喂養(yǎng)補充特定菌群，固體食物引入外源微生物，3歲前完成基礎構建，成年期相對穩(wěn)定。腸道系統(tǒng)類似恒化培養(yǎng)裝置：未消化膳食纖維等物質(zhì)構成菌群培養(yǎng)基，代謝產(chǎn)生雙向產(chǎn)物。膳食纖維生成短鏈脂肪酸（丁酸提供結(jié)腸60%～70%的能量）、次級膽汁酸等有益物；紅肉攝入則產(chǎn)生三甲胺等有害物。微生物代謝具有底物依賴性，同一菌株因營養(yǎng)差異產(chǎn)生不同代謝物。

人類健康狀態(tài)并非單純由宿主基因與環(huán)境互作決定，而是宿主基因組、微生物組與環(huán)境因素（特別是膳食結(jié)構）三方協(xié)同作用的結(jié)果。這種認知轉(zhuǎn)變要求我們在健康評估和疾病干預中，必須綜合考量微生物組與宿主之間的復雜互作機制。

腸道菌群影響人體健康

20世紀初，俄國科學家梅切尼科夫（Ilya Mechnikov，1908年諾貝爾獎得主）提出腸道菌群毒素致衰理論，認為微生物代謝產(chǎn)物毒性作用引發(fā)疾病，這與中醫(yī)“糞毒入血，百病風起”理念相契合——“糞毒”指菌群產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)異常入血致病。早期研究受限于技術條件，傳統(tǒng)微生物學依賴糞便體外培養(yǎng)，僅能分離20%的可培養(yǎng)菌種，且豐度比例失真。

分子生物學突破帶來轉(zhuǎn)機：聚合酶鏈式反應（PCR）結(jié)合16S小核糖體核糖核酸（16S rRNA）測序?qū)崿F(xiàn)非培養(yǎng)菌群解析，通過分子標記區(qū)分菌種，電泳條帶反映豐度。

2008年二代測序商用化推動高通量研究，全基因組測序精確鑒定物種組成、功能基因（如維生素合成）。

多組學技術整合實現(xiàn)基因表達-代謝產(chǎn)物全維度解析，培養(yǎng)組學使可培養(yǎng)菌種數(shù)量提升30倍。技術革新實現(xiàn)三大跨越：1）研究規(guī)模擴展至萬人級隊列；2）研究深度延伸至功能機制；3）研究范式轉(zhuǎn)向多學科交叉。

學界認為宿主基因組、微生物組與環(huán)境共同塑造健康，“機制不明查菌群”成為新思路，菌群介導的跨物種互作成為研究疾病機制的突破口?，F(xiàn)代技術可精準解析菌株通過免疫調(diào)節(jié)、代謝重編程影響宿主生理，推動研究進入機制驗證階段。

腸道菌群反映宿主的健康和生理狀態(tài)，通過胞內(nèi)胞外成分、代謝產(chǎn)物以及移位等調(diào)節(jié)人體免疫、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)，影響腸內(nèi)外組織和器官病變風險

在菌群與疾病的關聯(lián)研究中，肥胖是最早被關注的研究方向。

杰弗里·戈登（Jeffrey Gordon）團隊2004年發(fā)現(xiàn)肥胖/瘦型人群菌群差異，移植實驗證實肥胖菌群直接導致小鼠脂肪積累，首次揭示菌群調(diào)控宿主肝臟脂質(zhì)代謝基因。

法國團隊提出內(nèi)毒素假說：革蘭氏陰性菌脂多糖（LPS）穿透受損腸屏障引發(fā)慢性炎癥，導致胰島素抵抗。

我們團隊的研究發(fā)現(xiàn)，陰溝腸桿菌B29在肥胖期占菌群35%，減重后降至0.5%，小鼠定植該菌可誘發(fā)肥胖、胰島素抵抗及慢性炎癥，符合科赫法則三項驗證標準（患病個體高豐度、可分離純化、健康宿主定植重現(xiàn)表型），確證其為致病菌株。

腸道菌群與疾病有三類關聯(lián)模式：1）疾病繼發(fā)菌群改變；2）菌群直接致病；3）遺傳致菌群失調(diào)加劇表型。這使菌群具備診斷標志物、治療靶點等多重價值。

腸道調(diào)控策略分兩類：非靶向策略通過整體調(diào)節(jié)實現(xiàn)健康增益，包括生活方式優(yōu)化（運動/飲食）、菌群移植術（FMT）、益生元（菊粉/低聚果糖）、益生菌、合生元及厚生元；靶向策略含基因工程菌株、小分子調(diào)控、噬菌體療法和CRISPR編輯。當前研究聚焦飲食調(diào)控（膳食纖維/益生元）和生活方式干預，其安全性和臨床轉(zhuǎn)化潛力優(yōu)于基因編輯技術。

調(diào)控腸道菌群改善健康

膳食纖維

選擇營養(yǎng)調(diào)控作為核心策略的生物學基礎在于：人體腸道內(nèi)定植著數(shù)量達1013～1014量級的復雜微生物群落，其群落規(guī)模遠超宿主細胞總量。通過膳食成分調(diào)控可系統(tǒng)性優(yōu)化菌群生態(tài)系統(tǒng)功能，相較單純補充益生菌（僅占菌群總量約0.01%～0.1%），營養(yǎng)干預能更有效重建菌群穩(wěn)態(tài)。

針對菌群的營養(yǎng)調(diào)控，膳食纖維是非常有效的選擇。膳食纖維是非常復雜的碳水化合物，人體沒有消化利用它的酶，但是腸道菌群有，并將其作為生長底物。細菌在無氧的環(huán)境下發(fā)酵膳食纖維，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）。短鏈脂肪酸對于菌來說是代謝廢物，而對于人體來說是非常重要的一些物質(zhì)，比如：丁酸供應結(jié)腸上皮細胞更新的能量，丙酸調(diào)控肝代謝，乙酸影響攝食中樞。SCFAs還通過促進調(diào)節(jié)T細胞分化增強腸屏障抑制炎癥，其產(chǎn)生菌減少與肥胖、糖尿病等風險正相關。

但是由于食品精加工，使得我們越來越難以攝入足夠量膳食纖維，導致腸道中短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌減少，短鏈脂肪酸水平不足。

我們的干預是通過膳食纖維攝入實現(xiàn)“人菌共惠”雙重目標：在滿足人體營養(yǎng)需求的同時，專項供給腸道產(chǎn)生短鏈脂肪酸。174.9公斤成年肥胖患者經(jīng)23周膳食纖維主食替代（未聯(lián)用藥物/手術），體重降至123.5公斤。針對特殊性兒童肥胖（無可用藥物、手術高風險、需保障發(fā)育），2歲10月齡單純性肥胖患兒（46公斤）經(jīng)基因篩查排除遺傳因素，5個月干預后體重降至30公斤且發(fā)育正常。

臨床觀察顯示，兒童極重度肥胖中遺傳因素占比顯著升高，其中普拉德-威利（Prader-Willi）綜合征（15號染色體長片段缺失）具有典型性。此類患兒因食欲亢進及攝食行為異常，常在幼年期即出現(xiàn)極重度肥胖并繼發(fā)心腦血管疾病、2型糖尿病等嚴重并發(fā)癥，預期壽命顯著縮短。現(xiàn)行的干預手段局限于嚴格飲食管控，但食欲抑制類藥物無效且胃腸繞道手術受限于年齡因素，長期低熱量飲食，依從性較差。

我們對一名14歲Prader-Willi綜合征患兒（初始141公斤）進行膳食纖維干預，285天體重降至83.6公斤，持續(xù)400余天穩(wěn)定在70公斤。在臨床試驗中，我們納入17例Prader-Willi及21例單純性肥胖患兒，住院干預后所有亞組體重、血糖、血脂、肝腎功及慢性炎癥指標均改善。代謝組學顯示干預后三甲胺（TMAO）、硫酸吲哚酚等代謝毒素下降。這種針對腸道菌群的膳食干預方案在遺傳性肥胖中依然有效。

在糖尿病干預方面，我們選取病程5～10年的2型糖尿病患者群體，實施高膳食纖維主食替代干預方案。

實驗設計采用阿卡波糖為基礎藥物治療對照組，對比觀察加用膳食纖維干預組的血糖調(diào)控效果。

數(shù)據(jù)顯示：干預組在糖化血紅蛋白下降速度（3.2% vs 1.8%）及空腹血糖達標率（68% vs 45%）等核心指標上均顯著優(yōu)于單純藥物治療組，證實膳食纖維強化干預可產(chǎn)生協(xié)同降糖效應。

通過宏基因組學分析，成功識別出對膳食纖維干預產(chǎn)生響應的特定腸道短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌群。其代謝產(chǎn)物乙酸與丁酸通過激活腸道L細胞GLP-1分泌通路，促進胰島素分泌，這從分子層面揭示了膳食纖維改善糖代謝的核心機制。

值得注意的是，現(xiàn)行GLP-1受體激動劑類降糖藥物（如司美格魯肽、利拉魯肽）通過外源性補充GLP-1發(fā)揮作用，而本干預方案通過內(nèi)源性提升GLP-1分泌，實現(xiàn)了生理性血糖調(diào)控。平行代謝組學檢測顯示，干預后腸道內(nèi)吲哚、硫化氫等抑制GLP-1分泌的毒性代謝物顯著減少，形成雙重作用通路。

該研究首次完整闡明膳食纖維-菌群代謝-宿主內(nèi)分泌軸在血糖調(diào)控中的級聯(lián)反應機制，為基于微生物組靶向的糖尿病精準營養(yǎng)干預提供了理論依據(jù)。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）與糖尿病密切關聯(lián)。臨床觀察顯示，超過80%的非酒精性脂肪肝患者存在血糖代謝異常，其共同病理基礎與胰島素抵抗密切相關。當前臨床上缺乏特異性治療藥物（國外的甲狀腺激素受體激動劑等候選藥物仍處于臨床試驗階段），主要依賴生活方式干預。

我們與上海交通大學程樹林教授團隊合作，研究通過對照實驗評估不同干預方案效果：1）“北極式健步走”有氧運動組；2）高膳食纖維飲食組；3）運動+膳食聯(lián)合干預組；4）空白對照組。

經(jīng)過8.6個月干預后發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合干預組91%的患者肝臟脂肪含量下降，單一運動組和膳食組有效率分別為68%和86%，而對照組未出現(xiàn)顯著改善。

通過腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)：干預響應者在基線時具有更緊密的菌群互作網(wǎng)絡。這種基線特征能夠有效預測個體干預效果——菌群互作關系密切的個體對生活方式干預響應更顯著，這為臨床實施個性化干預提供了重要依據(jù)。

研究證實，生活方式干預不僅改變菌群組成，更重塑了微生物生態(tài)系統(tǒng)：干預后菌群網(wǎng)絡連接度增強，菌種間協(xié)同作用提升。這種生態(tài)重構與肝臟脂肪代謝改善直接相關，揭示了菌群網(wǎng)絡動態(tài)在代謝干預中的核心作用。研究為基于微生物特征的脂肪肝精準治療提供了新思路。

多囊卵巢綜合征（PCOS）作為伴隨女性全生命周期的內(nèi)分泌疾病，在胎兒期、兒童期、青春期至老年期均存在顯著影響，尤其育齡期患者面臨嚴重生殖障礙（如不孕）。PCOS的典型臨床特征表現(xiàn)為高雄激素血癥（雄激素水平顯著升高）與高胰島素血癥（胰島素水平異常升高），提示其與代謝失調(diào)存在密切關聯(lián)。

我們研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者腸道菌群組成與健康人群存在顯著差異。通過高膳食纖維飲食干預（日均攝入量＞30 g）肥胖伴高胰島素血癥及高雄激素血癥的PCOS患者，觀察到其體重減輕、雄激素水平下降、血液胰島素水平降低等代謝指標改善。同時，由高胰島素血癥引發(fā)的黑棘皮癥出現(xiàn)肉眼可見的表觀癥狀減輕。

這些表明高膳食纖維干預可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群對生殖功能產(chǎn)生改善作用。

菌群移植

除了膳食纖維干預，糞便菌群移植作為菌群干預的重要手段，其核心機制是通過處理健康供體的糞便菌群（經(jīng)腸鏡遞送或制成膠囊制劑）重建患者紊亂的腸道菌群生態(tài)系統(tǒng)。

該技術在醫(yī)學領域的廣泛應用始于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（

NEJM

值得注意的是，糞便入藥在我國傳統(tǒng)醫(yī)學典籍中早有記載，例如“金汁”的制作過程即涉及兒童糞便的特定處理工藝。

目前美國食品藥品管理局（FDA）已正式批準糞便菌群移植作為復發(fā)性艱難梭菌感染的一線治療方案。

全球范圍內(nèi)針對炎癥性腸病、代謝性疾?。ǚ逝?糖尿病）及神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄗ蚤]癥/抑郁癥）的臨床研究正在推進，其中腦腸軸調(diào)控機制成為重點研究方向。

我國多個省份已將其納入臨床治療新技術目錄，但必須強調(diào)供體篩選需遵循嚴格標準，包括排除傳染病原體及多重耐藥菌攜帶者等。

美國曾發(fā)生兩例因不規(guī)范操作導致多重耐藥菌感染案例（含1例死亡），凸顯規(guī)范操作的重要性。

我們也針對糖尿病并發(fā)癥患者進行了糞便菌群移植的嘗試。糖尿病遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（即糖尿病周圍神經(jīng)病變）影響約半數(shù)糖尿病患者且缺乏有效治療藥物（近30年相關藥物研發(fā)均止步于Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗）。

我們采用隨機雙盲安慰劑對照設計，對常規(guī)治療無效患者實施健康菌群移植（對照組使用生理鹽水模擬操作）。通過腸鏡遞送干預6個月后，移植組在多倫多臨床評分、疼痛指數(shù)、焦慮抑郁量表及生活質(zhì)量評估等維度均呈現(xiàn)顯著改善，而安慰劑組未見明顯變化。值得注意的是，供受體菌群生態(tài)特征的匹配程度與臨床療效存在相關性，這種現(xiàn)象類似于器官移植中的配型要求，但具體機制仍需擴大樣本量驗證。

益生菌

益生菌也是大家熟知的針對菌群的干預方式。傳統(tǒng)益生菌與新一代益生菌在概念與應用層面存在顯著差異。

傳統(tǒng)益生菌涵蓋長期應用于發(fā)酵食品及人體腸道分離的菌株（如雙歧桿菌、乳桿菌等），根據(jù)我國現(xiàn)行《可用于食品的菌種名單》收錄的菌種進行篩選。需特別指出，益生菌功效具有菌株特異性特征，例如同屬大腸桿菌的O157:H7菌株為高致病性菌株，而Nissle 1917則是已獲批作為益生菌使用的菌株。既往研究中出現(xiàn)的矛盾結(jié)論（部分研究顯示特定癥狀改善而其他研究未達預期），可能與菌株選擇差異密切相關。

新一代益生菌開發(fā)強調(diào)機制導向的研究路徑。首先通過組學數(shù)據(jù)分析明確目標菌株在疾病與健康群體中的差異分布，進而解析其作用機制（例如減重機制需闡明具體靶點與代謝通路調(diào)控方式）。代表性探索對象包括阿克曼氏菌及克里斯滕菌屬菌株等，這些微生物雖未列入傳統(tǒng)益生菌目錄，但具有長期腸道定植特性。其開發(fā)流程需參照藥物研發(fā)標準，通過臨床前至Ⅲ期試驗驗證特定適應癥療效。

我們篩選的具體菌株包括：假小鏈雙歧桿菌C95（臨床觀察顯示其對膳食纖維干預響應顯著，動物實驗證實可改善高脂飲食誘導的肥胖及糖代謝紊亂），黏膜乳桿菌A1（動物模型顯示具有降低動脈粥樣硬化斑塊負荷及調(diào)節(jié)血脂作用），特定阿克曼氏菌株（腸炎模型顯示抗炎活性），以及具有延長線蟲壽命特性的鼠螺桿菌株（老年動物模型顯示具有改善腸屏障功能與糖代謝作用）。

上述發(fā)現(xiàn)均處于臨床前研究階段，需進一步開展安全性評估及臨床試驗驗證。

結(jié) 語

在飲食調(diào)控與菌群健康管理方面，建議重點增加膳食纖維攝入（例如采用全谷物替代精制米面），同時踐行適度的飲食節(jié)制（參照中國傳統(tǒng)的“七分飽”理念）?，F(xiàn)有研究顯示，這種飲食模式不僅有助于改善代謝性疾病，還能通過調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)生積極的健康效應。

需要說明的是，盡管微生物（包括細菌、病毒、真菌）常被大眾視為致病源（尤其在近年公共衛(wèi)生事件影響下形成的社會認知偏差），但事實上這些微生物在地球生態(tài)系統(tǒng)中的存在時間遠超人類，并在人體各微環(huán)境中形成復雜共生網(wǎng)絡。

我們應當重新審視宿主與微生物的共生關系：在制定健康策略時，既要考慮人體自身需求，也需關注共生微生物的營養(yǎng)底物供給，通過優(yōu)化菌群代謝環(huán)境建立互利共生機制。這種協(xié)同作用在肥胖、糖尿病等代謝性疾病的預防管理中已顯示出潛在價值。

需要強調(diào)的是，盡管現(xiàn)有證據(jù)支持“健康菌群-宿主健康”的正向關聯(lián)，但在具體實施中仍需結(jié)合個體差異制定干預方案。最終目標是建立穩(wěn)定的菌群生態(tài)系統(tǒng)，為慢性病防控及健康壽命延長提供支持。

-本文刊載于《世界科學》雜志2025年第7期“大家·科技前沿”欄目-

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