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499元/支，萬泰生物以極具社會(huì)責(zé)任感的定價(jià)，讓普通人擁有了進(jìn)口九價(jià)HPV疫苗之外的第二種選擇。

作為全國首款、全球第二款九價(jià)HPV疫苗，萬泰生物的馨可寧?9一經(jīng)獲批就受到了市場(chǎng)的廣泛關(guān)注。早在2023年7月，《柳葉?·感染病學(xué)》就曾刊發(fā)頭對(duì)頭臨床研究數(shù)據(jù)，國產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗具有與進(jìn)?九價(jià)HPV疫苗相當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答和安全性，這不禁讓人猜想馨可寧?9也會(huì)在定價(jià)方面對(duì)標(biāo)進(jìn)口產(chǎn)品。

然而，萬泰生物的最終選擇超出了所有人的預(yù)料，馨可寧?9的定價(jià)僅為進(jìn)口九價(jià)HPV疫苗的40%。在效果相當(dāng)?shù)那闆r下，這樣的定價(jià)無疑將幫助馨可寧?9迅速搶占國內(nèi)市場(chǎng)空間。

萬泰生物如此“良心”的定價(jià)，并不是為了搶占市場(chǎng)而主動(dòng)發(fā)起的價(jià)格戰(zhàn)，而是“18年磨一劍”所實(shí)現(xiàn)的“次世代”蛻變。疫苗定價(jià)是一個(gè)政治因素、社會(huì)因素、研發(fā)因素、成本因素權(quán)衡后的結(jié)果。在社會(huì)效益這一端，人們看到了萬泰的價(jià)格將大大有助于世衛(wèi)組織《加速消除宮頸癌行動(dòng)計(jì)劃（2023-2030年）》的實(shí)現(xiàn)，但在另一端，很多人可能無法想象國產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗的來之不易。

01

顛覆始于底層

真正的顛覆往往始于底層邏輯的改變。萬泰生物九價(jià)HPV疫苗的破局恰是由最底層的蛋?表達(dá)系統(tǒng)開始的。

所謂疫苗，指的是由人工處理的病原微生物或其成分制備的，用于預(yù)防相應(yīng)傳染病的生物制品。傳統(tǒng)疫苗多采用直接弱化病原體毒性的方式；而基因工程疫苗則是通過基因工程技術(shù)，將病原的保護(hù)性抗原編碼的基因片段克隆入表達(dá)載體，生產(chǎn)出與天然病毒結(jié)構(gòu)相似的衣殼蛋白顆粒。

由于HPV病毒難以在體外培養(yǎng)，無法通過傳統(tǒng)方式制備疫苗，因此基因工程疫苗成為HPV的主流研發(fā)方向。經(jīng)過多年的研發(fā)努力，中國科學(xué)家周健和澳大利亞免疫學(xué)家Ian Frazer終于在1991年成功表達(dá)了HPV病毒樣顆粒（VLP），并驗(yàn)證了VLP能激發(fā)免疫反應(yīng)，這也成為后來HPV疫苗研發(fā)的核心關(guān)鍵技術(shù)。

圖：基于VLP理論的疫苗制備過程，來源：中泰證券

有了VLP的理論指導(dǎo)，默沙東研發(fā)出四價(jià)HPV疫苗，GSK研發(fā)出二價(jià)HPV疫苗?？v觀HPV疫苗整個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，蛋?表達(dá)系統(tǒng)的選擇是最基礎(chǔ)的一個(gè)環(huán)節(jié)，可也是最重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。憑借著明顯的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，GSK與默沙東在國內(nèi)織起了一個(gè)龐大的專利保護(hù)網(wǎng)，其中的核心關(guān)鍵正在于“真核細(xì)胞表達(dá)技術(shù)”，GSK采用桿狀病毒昆蟲細(xì)胞系統(tǒng)，默沙東為酵母菌系統(tǒng)，相關(guān)專利覆蓋了制造流程。

天然病毒會(huì)在人體細(xì)胞里表達(dá)蛋白合成，因此用與人體細(xì)胞類似的真核系統(tǒng)模擬無疑更容易實(shí)現(xiàn)，所以“真核細(xì)胞表達(dá)技術(shù)”就成為外企的卡脖子手段。在廈門大學(xué)夏寧邵團(tuán)隊(duì)著手進(jìn)行HPV疫苗研發(fā)時(shí)，所遇到的最大困難正是“真核細(xì)胞表達(dá)技術(shù)”的專利壁壘。

稻盛和夫曾經(jīng)說過：“對(duì)付困難最有效的方法就是堅(jiān)持！”面對(duì)專利壁壘的攔路虎，夏寧邵團(tuán)隊(duì)沒有放棄，而是選擇迎難而上，嘗試從源頭實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新。“真核細(xì)胞表達(dá)技術(shù)”這條路走不通，那么就選擇“原核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)”，雖然這條路當(dāng)時(shí)被國際學(xué)界認(rèn)為是一條“幾乎不可能”的道路。

“原核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)”最主要的缺憾在于，沒有蛋白表達(dá)的高級(jí)加工系統(tǒng)。用原核細(xì)胞表達(dá)一個(gè)蛋白并非難事，但若想將多個(gè)蛋白形成多聚體時(shí)，就很難有活性，通常做法是先表達(dá)蛋白，再恢復(fù)活性，但行業(yè)中此前卻并未有成功的先例。

圖：不同蛋白表達(dá)系統(tǒng)比較，來源：國盛證券

顯而易見，當(dāng)時(shí)的廈門大學(xué)夏寧邵團(tuán)隊(duì)正在走一條前無古人的困難之路，但好在他們并不是獨(dú)自前行。夏寧邵團(tuán)隊(duì)背后有一個(gè)強(qiáng)大的后盾——鐘睒睒。

早在1997年，夏寧邵團(tuán)隊(duì)就與萬泰生物開展關(guān)于檢測(cè)試劑領(lǐng)域的合作。隨著合作的深化，雙方在2000年共建聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，為后續(xù)疫苗研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

此時(shí)，鐘睒睒的養(yǎng)生堂發(fā)展順風(fēng)順?biāo)?，但他并沒有滿足現(xiàn)狀，而是聚焦于生命健康領(lǐng)域，并收購萬泰生物作為研發(fā)平臺(tái)。廈門大學(xué)夏寧邵團(tuán)隊(duì)正是鐘睒睒合作的4支科研團(tuán)隊(duì)之一，而如今只有夏寧邵團(tuán)隊(duì)‘存活’下來并持續(xù)有成果產(chǎn)出。

在鐘睒睒的支持下，夏寧邵團(tuán)隊(duì)沒有急于研發(fā)HPV疫苗，而是先借助研發(fā)戊肝疫苗來驗(yàn)證大腸埃希菌病毒樣顆粒（VLP）技術(shù)平臺(tái)。隨著2002年“大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)”表達(dá)出活性相對(duì)較好的戊肝pORF2蛋白并獲得了大量的單克隆抗體，驗(yàn)證了“大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)”在生產(chǎn)人類疫苗蛋白方面的潛力。

這?曾經(jīng)被視為“幾乎不可能”的道路，最終廈門大學(xué)團(tuán)隊(duì)通過上萬次試驗(yàn)驗(yàn)證了其可?性。

02

百萬次的迭代

夏寧邵團(tuán)隊(duì)雖然攻破了“蛋白表達(dá)體系”的難關(guān)，但迎接他們的卻并不是一片坦途，而是一段艱辛歲月。

在“大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)”成功驗(yàn)證的第二年，夏寧邵團(tuán)隊(duì)正式啟動(dòng)二價(jià)HPV疫苗項(xiàng)目，然而這條路卻走了二十多年。研發(fā)中最大的難點(diǎn)在于如何讓大腸埃希菌“聽話”地模擬病毒蛋白質(zhì)的生成，涉及后期基因修飾和蛋白純化復(fù)性。

通過大腸桿菌表達(dá)后的抗原需要組裝成類似于天然病毒的病毒樣顆粒，才能發(fā)揮疫苗的作用。制備該抗原的關(guān)鍵是要對(duì)候選抗原蛋白的多個(gè)半胱氨酸殘基精準(zhǔn)配對(duì)，并形成正確的二硫鍵以及構(gòu)象正確的五聚體。沒有前車之鑒的情況下，夏寧邵團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)無異于在迷霧中穿行，他們沒有任何捷徑可走，有的只是矢志不渝的前行。

取得了一定的積累后，萬泰生物于2007年正式啟動(dòng)九價(jià)HPV疫苗研發(fā)。廈??學(xué)公共衛(wèi)?學(xué)院院?張軍坦言：“九價(jià)HPV疫苗的研發(fā)難度遠(yuǎn)超預(yù)期，它并不是九種獨(dú)?疫苗的單純累加，而是需要將九種抗原整合到0.5毫升的體積內(nèi)，且相互之間不能有所?擾，病毒型別線性增加背后是疫苗研發(fā)難度指數(shù)級(jí)的提升。”

為了提升研發(fā)效率，萬泰生物采用了類似“阿米巴”的組織架構(gòu)，即采用?組分?模式，每個(gè)小組負(fù)責(zé)?個(gè)病毒型別，隨著項(xiàng)?的推進(jìn)，部分小組會(huì)負(fù)責(zé)兩到三個(gè)型別。項(xiàng)目初期，萬泰的研發(fā)團(tuán)隊(duì)和廈門大學(xué)研究?共同協(xié)作。萬泰主要負(fù)責(zé)偏下游的?藝開發(fā)，廈大則承擔(dān)克隆、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等更為上游的研究?作。

整個(gè)九價(jià)HPV疫苗研發(fā)過程中，研發(fā)團(tuán)隊(duì)幾乎時(shí)時(shí)刻刻在與困難做斗爭(zhēng)。如某個(gè)型別蛋?難以組裝成顆粒，研發(fā)團(tuán)隊(duì)為了解題整整耗費(fèi)了三年時(shí)間，有的研究?為此更是延畢半年。為了攻克這個(gè)難題，有學(xué)?反復(fù)嘗試各種?法，但仍然遭遇失敗，一度對(duì)解決問題失去了信?，甚至坦?“這個(gè)做不出來，誰做誰死”。

但皇天不負(fù)有心人。一次又一次的失敗，換來的是經(jīng)驗(yàn)的不斷累積，在經(jīng)歷百萬次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)后，研究團(tuán)隊(duì)終于找到了正確的道路。研發(fā)團(tuán)隊(duì)在2017年獲得了九價(jià)HPV的臨床批準(zhǔn)，2018年猴子藥效實(shí)驗(yàn)的成功更是進(jìn)一步驗(yàn)證了疫苗的有效性，2019年正式啟動(dòng)臨床試驗(yàn)。

經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)20余年的潛心研發(fā)，萬泰生物終于進(jìn)入收獲季節(jié)。2019年萬泰生物二價(jià)HPV疫苗（馨可寧?）獲批上市，成為我國首款自主研發(fā)的HPV疫苗；2025年萬泰生物九價(jià)HPV疫苗獲批上市，成為全球第二款獲批的九價(jià)HPV疫苗（馨可寧?9）。

為了比較馨可寧?9與進(jìn)口九價(jià)HPV疫苗的免疫原性和安全性，萬泰生物在2021年就開展了一項(xiàng)馨可寧?9與Gardasil?9的頭對(duì)頭比較研究。該研究共入組488名18-26歲健康女性志愿者，隨機(jī)分配并按照0天、45天、6月三劑次免疫程序接種馨可寧?9或Gardasil?9，結(jié)果顯示，在全程接種后1個(gè)月，馨可寧?9組和Gardasil?9組九個(gè)HPV型別中和抗體的陽轉(zhuǎn)率均為100%，馨可寧?9組HPV 6/31/45/52/58中和抗體的幾何平均濃度（GMC）略高于Gardasil?9組，兩組各型別中和抗體幾何平均濃度（GMC）相當(dāng)。此外，馨可寧?9組的總體不良反應(yīng)發(fā)生率為42.6%，與Gardasil?9組的47.3%無顯著差異，安全性良好。

圖：馨可寧?9與Gardasil?9中和抗體比較，來源：《柳葉?-感染病學(xué)》

功能性中和抗體是科學(xué)界公認(rèn)的HPV疫苗發(fā)揮保護(hù)作用的主要因素。通過這項(xiàng)嚴(yán)格的頭對(duì)頭比較研究，證明了馨可寧?9可誘導(dǎo)與Gardasil?9相似水平的保護(hù)性中和抗體，揭示了馨可寧?9具有與Gardasil?9相似的保護(hù)效果。

此外，萬泰生物計(jì)劃研制更?價(jià)HPV疫苗（如21價(jià)），覆蓋99%以上的HPV型別，從?減少對(duì)篩查的依賴。

最普通的招式練到極致，一樣能成為殺手锏。馨可寧?9的破局，正是基于研究團(tuán)隊(duì)18年進(jìn)行的百萬次迭代，最終"量變"引發(fā)"質(zhì)變"。

03

系統(tǒng)性進(jìn)化

馨可寧?9不僅僅是研發(fā)端的源頭創(chuàng)新式的突破，更是一次生產(chǎn)工藝層面的全面進(jìn)化。

國產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗獲批上市后，如何實(shí)現(xiàn)量化生產(chǎn)？這是不少人心中的疑問。對(duì)此，廈?萬泰?產(chǎn)總監(jiān)李仲藝介紹：“萬泰疫苗與廈??學(xué)的合作中，廈??學(xué)主要負(fù)責(zé)前期概念驗(yàn)證，驗(yàn)證產(chǎn)品是否能防治疾病。當(dāng)概念驗(yàn)證通過后，產(chǎn)品會(huì)轉(zhuǎn)移到公司，由研發(fā)部?進(jìn)??藝開發(fā)，完成后進(jìn)??試、中試，并在動(dòng)物和?體上進(jìn)?臨床驗(yàn)證，同時(shí)進(jìn)?商業(yè)化?產(chǎn)?間的設(shè)計(jì)和建設(shè)。在?產(chǎn)控制??，?間?藝設(shè)計(jì)盡量保證產(chǎn)品在密閉無菌空間轉(zhuǎn)移，減少污染和交叉污染?險(xiǎn)?！?/p>

李仲藝表示，生產(chǎn)一支國產(chǎn)九價(jià) HPV 疫苗，需要經(jīng)歷三個(gè)復(fù)雜的階段。第?階段是原液?產(chǎn)，包括發(fā)酵?序和純化?序。在發(fā)酵?序中，利?基因?程的?腸桿菌表達(dá)所需抗原，隨后通過?壓均質(zhì)破碎和離?的?式提取抗原，再進(jìn)?純化?序，以獲得?純度抗原。第?階段為制劑?產(chǎn)，主要是進(jìn)?配置和?菌分裝。第三階段是燈檢包裝。

在傳統(tǒng)產(chǎn)品質(zhì)量控制理念中，普遍認(rèn)為產(chǎn)品質(zhì)量是檢驗(yàn)出來的，只要產(chǎn)品檢驗(yàn)合格即可。后來，人們逐漸意識(shí)到單憑檢測(cè)是存在局限性的，產(chǎn)品質(zhì)量更依賴于?產(chǎn)過程。如今，理念進(jìn)?步更新，認(rèn)識(shí)到好的產(chǎn)品質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來的。

而馨可寧?9正是從產(chǎn)品研發(fā)階段就深入思考產(chǎn)品工藝設(shè)計(jì)、產(chǎn)品?藝路線選擇。要選擇可以工業(yè)化放大生產(chǎn)的技術(shù)路線和生產(chǎn)設(shè)備，建立了智能化的生產(chǎn)線，以滿?產(chǎn)業(yè)化需求和國際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

據(jù)研發(fā)團(tuán)隊(duì)骨干回憶，采用大腸桿菌中表達(dá)獲得了HPV病毒樣顆粒的研發(fā)過程也是困難重重，如在疫苗工藝開發(fā)過程攻堅(jiān)階段，遇到其中一個(gè)型別的生產(chǎn)工藝難題。功虧一簣的研究生“崩潰落淚”，但仍咬牙堅(jiān)持默默繼續(xù)試驗(yàn)，最終很快找到突破口，解決技術(shù)難題。

福兮禍所伏，禍兮福所倚。盡管“大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)”在研發(fā)層面給團(tuán)隊(duì)帶來了極大的困難，可一旦在技術(shù)層面取得突破，那么原核系統(tǒng)就會(huì)發(fā)揮生產(chǎn)效率高的優(yōu)勢(shì)。與酵?或細(xì)胞培養(yǎng)相?，?腸桿菌培養(yǎng)周期短，僅需20個(gè)?時(shí)左右，能??提??產(chǎn)效率，在相同時(shí)間內(nèi)?產(chǎn)更多批次，產(chǎn)?規(guī)模效益，從?降低成本。

此外，萬泰生物基于?價(jià)HPV疫苗的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，在九價(jià)HPV疫苗生產(chǎn)線上實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的優(yōu)化和提升。在原液生產(chǎn)工藝進(jìn)行技術(shù)攻關(guān)，科學(xué)設(shè)計(jì)上千次試驗(yàn)，勇于打破常規(guī)工藝路線，最終創(chuàng)造出一套科學(xué)的、穩(wěn)健的和質(zhì)優(yōu)的生產(chǎn)工藝，極大的提高了單批生產(chǎn)產(chǎn)量和?產(chǎn)效率，對(duì)九價(jià)HPV疫苗生產(chǎn)高效排產(chǎn)和已獲批2000萬/年設(shè)計(jì)產(chǎn)能做出重要貢獻(xiàn)。

學(xué)術(shù)、研發(fā)、工藝的全方位進(jìn)化，才最終換來了馨可寧?9的史詩級(jí)進(jìn)化。

04

疫苗應(yīng)該是普惠的

哪有什么歲月靜好，只不過是有人在為你負(fù)重前行。

18年時(shí)間、百萬次迭代，正是有了廈門大學(xué)專家團(tuán)隊(duì)和萬泰生物的堅(jiān)持，才換來了馨可寧?9極具社會(huì)責(zé)任感的定價(jià)以及比肩進(jìn)口疫苗的品質(zhì)。據(jù)悉，萬泰生物正在積極開展九價(jià)HPV疫苗在男性中的臨床試驗(yàn)，以獲得九價(jià)HPV疫苗預(yù)防男性HPV感染相關(guān)的生殖器疣、陰莖/會(huì)陰/肛周癌及其癌前病變等有效性數(shù)據(jù)。

還記得5年之前，馨可寧?沒有上市的時(shí)候，國內(nèi)HPV疫苗只得依賴于進(jìn)口。GSK的二價(jià)HPV疫苗單針580元，默沙東的九價(jià)HPV疫苗更是單針高達(dá)1298元，且均需要注射三針?？杉词苟▋r(jià)如此之高，但國內(nèi)卻因供應(yīng)不足而很難買到平價(jià)的HPV疫苗，不少地方都需要支付幾百甚至上千元的“預(yù)約費(fèi)”。無論是性價(jià)比，還是可及性，當(dāng)時(shí)的進(jìn)口HPV疫苗都很低。

然而，隨著萬泰生物的突破，才緩解了HPV疫苗一針難求的局面，甚至在很多地區(qū)，二價(jià)HPV疫苗已經(jīng)成為了一種普惠項(xiàng)目。壟斷是制造超額利潤(rùn)最好的方式，而競(jìng)爭(zhēng)正是行業(yè)價(jià)格回歸理性的開始。進(jìn)口HPV疫苗固然可以解決問題，但其昂貴的價(jià)格注定無法滿足我國巨大的民生需求。

除填補(bǔ)上國內(nèi)的民生空白外，萬泰生物的國際化腳步亦在不斷加快。馨可寧?已經(jīng)先后獲得摩洛哥、尼泊爾、泰國、剛果（金）、柬埔寨等地區(qū)的上市許可，將普惠帶到全球更多地區(qū)，也將進(jìn)一步提升中國疫苗在世界的影響力。世界衛(wèi)生組織 （WHO）在2020年提出的 《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，想要實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，中國疫苗的全球推廣無疑將至關(guān)重要。

疫苗雖然技術(shù)門檻極高，但卻注定不是一款奢侈品。只有接種人數(shù)基數(shù)大了，才能更好的攤薄研發(fā)成本，這注定了疫苗的普惠屬性。因此，疫苗產(chǎn)品的正確形態(tài)，一定不是少數(shù)人享受的高價(jià)，而是滿足龐大市場(chǎng)的平價(jià)。

從這個(gè)邏輯看，唯有兼顧成本考量的中國疫苗，才有希望讓疫苗重回普惠屬性。中國疫苗必將成為全球疫苗產(chǎn)品的“破壁者”。

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