撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

T 細(xì)胞是我們體內(nèi)適應(yīng)性免疫的核心角色，能夠通過 T 細(xì)胞受體（TCR）識別并攻擊癌細(xì)胞、病毒感染的細(xì)胞等目標(biāo)。基于 T 細(xì)胞的過繼免疫療法（例如 CAR-T、TCR-T 細(xì)胞療法）已在癌癥、自身免疫疾病的治療中取得顯著成效。但這類療法面臨兩大瓶頸：一是抗原特異性 T 細(xì)胞在體外擴(kuò)增數(shù)量有限且容易耗竭；二是難以大量富集具有抗癌特異性的 T 細(xì)胞，而非特異性 T 細(xì)胞會“濫竽充數(shù)”。這導(dǎo)致療法成本高昂且效果不穩(wěn)定。

2026 年 1 月 16 日，北京大學(xué)鄧宏魁院士團(tuán)隊等在Cell Research期刊發(fā)表了題為：Efficient chemical reprogramming of human T cells to pluripotent stem cells 的研究論文。

該研究利用化學(xué)重編程技術(shù)，成功將人類 T 細(xì)胞高效重編程為多能干細(xì)胞，并再分化為年輕的、具有抗癌特異性的 T 細(xì)胞。這一突破有望解決當(dāng)前免疫治療中 T 細(xì)胞來源有限、易耗竭的難題，為“現(xiàn)貨型” T 細(xì)胞療法鋪平道路。

化學(xué)重編程：讓成熟 T 細(xì)胞“返老還童”

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊嘗試將抗原特異性 T 細(xì)胞“還原”為多能干細(xì)胞（PSC）。多能干細(xì)胞具有無限自我更新能力，能夠再分化為任何細(xì)胞類型。這就像讓一名高度專業(yè)但已衰老的老兵“返老還童”成為新兵，既能無限復(fù)制，又能重新訓(xùn)練成更強(qiáng)的戰(zhàn)士。

然而，傳統(tǒng)方法使用轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行重編程的效率太低，尤其對人類 T 細(xì)胞幾乎難以實現(xiàn)。該研究獨辟蹊徑，采用純化學(xué)小分子重編程——僅通過藥物組合調(diào)控細(xì)胞狀態(tài)，無需導(dǎo)入外源基因，更安全可控。鄧宏魁團(tuán)隊曾用此方法成功重編程小鼠和人類細(xì)胞，此次首次針對終末分化的 T 細(xì)胞進(jìn)行優(yōu)化。

關(guān)鍵突破點：研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，T 細(xì)胞身份極其穩(wěn)定，能夠抵抗重編程。通過篩選，他們加入一種名為 EPZ6438 的 EZH2 抑制劑（靶向表觀遺傳調(diào)控蛋白），成功瓦解了 T 細(xì)胞的“防御機(jī)制”，使其轉(zhuǎn)變?yōu)樯掀蛹?xì)胞，并激活多能性基因。

重編程過程分階段進(jìn)行：早期階段用小分子“雞尾酒”（含 EZH2 抑制劑）誘導(dǎo) T 細(xì)胞聚團(tuán)并喪失 T 細(xì)胞特征；后續(xù)階段激活多能性基因，最終獲得 T 細(xì)胞來源的多能干細(xì)胞（簡稱為 hT-CiPS 細(xì)胞）。該方法效率驚人——每 8 萬個 T 細(xì)胞可產(chǎn)生數(shù)百個干細(xì)胞克隆，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)方法。

hT-CiPS 細(xì)胞：完美保留 T 細(xì)胞特征

這些hT-CiPS細(xì)胞不僅形態(tài)、基因表達(dá)與人類胚胎干細(xì)胞高度相似，更重要的是，它們完整保留了原始 T 細(xì)胞的 TCR 基因重排。TCR 相當(dāng)于 T 細(xì)胞的“特異性身份證”，決定了其識別何種抗原。研究團(tuán)隊證實，每個 hT-CiPS 細(xì)胞系都有獨特的 TCR 重排峰，說明它們源自不同的 T 細(xì)胞，意味著該方法能大規(guī)模捕獲 T 細(xì)胞庫的多樣性。

再分化：量產(chǎn)“年輕化”T細(xì)胞

更令人振奮的是，hT-CiPS 細(xì)胞可高效再分化為 T 細(xì)胞。研究團(tuán)隊使用基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)，模擬體內(nèi)發(fā)育環(huán)境，成功獲得表達(dá) TCR 的 CD3+ T 細(xì)胞，且分化效率高于其他來源的干細(xì)胞。測序顯示，新生成的 T 細(xì)胞中 99.8% 的 TCR 序列與親本 hT-CiPS 細(xì)胞完全一致，證明其特異性得以忠實傳承。

未來應(yīng)用：或?qū)崿F(xiàn)“現(xiàn)貨型”免疫療法

這一化學(xué)重編程平臺的優(yōu)勢顯著：

• 高安全性：純小分子操作，無基因整合風(fēng)險，流程簡單易標(biāo)準(zhǔn)化。

• 多樣性保留：能大規(guī)模捕獲不同 T 細(xì)胞的 TCR 多樣性，為針對多種癌細(xì)胞的“T 細(xì)胞庫”奠定基礎(chǔ)。

• 可編輯性：hT-CiPS 細(xì)胞易于基因編輯，未來可進(jìn)一步強(qiáng)化其抗癌能力或降低排異反應(yīng)。

研究團(tuán)隊表示，該技術(shù)有望實現(xiàn)“現(xiàn)貨型” T 細(xì)胞產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)——無需從患者體內(nèi)提取 T 細(xì)胞，可直接從干細(xì)胞庫量產(chǎn)高質(zhì)量 T 細(xì)胞，大幅降低成本和等待時間?？偟膩碚f，這項研究不僅展示了化學(xué)重編程在調(diào)控細(xì)胞命運上的強(qiáng)大靈活性，更為再生醫(yī)學(xué)和免疫治療開辟了新方向。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01216-2