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近日，廣東省人民醫(yī)院楊衿記教授課題組，依托多組學技術在轉(zhuǎn)化型小細胞肺癌亞型及治療選擇上有新的發(fā)現(xiàn)，其最新成果

Transcriptomic Analysis of Transformed Small-Cell Lung Cancer from EGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma Reveals Distinct Subgroups and Precision Therapy Opportunities

Biomarker Research

小細胞肺癌轉(zhuǎn)化是EGFR-TKI耐藥的主要機制之一，但T-SCLC（轉(zhuǎn)化型小細胞肺癌）的生物學特性與原發(fā)性SCLC存在差異，化療效果有限。本研究回顧性收集61例樣本（LUAD、T-SCLC、原發(fā)性SCLC），進行基因組、轉(zhuǎn)錄組和特定蛋白質(zhì)表達分析，通過層次聚類劃分亞型，該研究首次揭示了T-SCLC群體的異質(zhì)性，并通過分析不同亞組的生物學特征及其與適應性治療的關聯(lián)，為未來小細胞轉(zhuǎn)化肺癌的精準治療提供了依據(jù)。

研究亮點

• 轉(zhuǎn)錄組分析顯示，轉(zhuǎn)化型小細胞肺癌（T-SCLC）與肺腺癌（LUAD）及原發(fā)性小細胞肺癌（SCLC）呈現(xiàn)顯著轉(zhuǎn)錄組差異，具體表現(xiàn)為PPM1E、INSM1等驅(qū)動基因的顯著上調(diào)，其差異表達基因主要富集于細胞周期調(diào)控和神經(jīng)內(nèi)分泌分化相關信號通路。

• 基于分子分型特征，T-SCLC可劃分為兩個分子特征迥異的亞型：其一為保留LUAD特征群組（NKX2-1轉(zhuǎn)錄因子高表達），其二為非LUAD特征保留組（呈現(xiàn)典型SCLC基因組特征）。

• 臨床預后分析表明，兩組亞型患者具有顯著生存差異（p<0.05）。采用基于分子分型的治療策略（如靶向治療或化療方案匹配）可使匹配組患者獲得更長的無進展生存期（PFS，HR=0.62，95%CI 0.41-0.89），該優(yōu)勢具有統(tǒng)計學顯著性。

主要研究結果：

1、LUAD與T-SCLC的轉(zhuǎn)錄組差異分析

差異基因分析顯示LUAD與T-SCLC存在7499個差異表達基因（DEGs），其中T-SCLC上調(diào)4899個、下調(diào)2600個。關鍵上調(diào)基因如PPM1E、INSM1（SCLC關鍵調(diào)控因子）及神經(jīng)內(nèi)分泌標志物顯著高表達（圖1B）。通路分析表明上調(diào)基因富集于細胞周期（E2F、CCNE1）、神經(jīng)元分化（ASCL1、INSM1）、DNA復制（MCM2）及神經(jīng)配體互作通路。下調(diào)基因主要涉及T/B細胞受體及抗原呈遞通路。T-SCLC樣本間表達異質(zhì)性顯著，需進一步分層研究。

2、轉(zhuǎn)化型小細胞肺癌T-SCLC與原發(fā)性SCLC的相同和差異

T-SCLC與原發(fā)性SCLC均高表達INSM1、CHGA、ASCL1等神經(jīng)內(nèi)分泌標志物，提示共同起源。差異分析顯示T-SCLC有221個上調(diào)、278個下調(diào)基因。下調(diào)基因HIST1H3E影響表觀調(diào)控，BRF2抑制增殖信號；上調(diào)基因WNT3、NKD1增強干性與耐藥性。T-SCLC特異性激活Wnt通路驅(qū)動干細胞特性，SCLC則富集補體/凝血通路和免疫相關通路。兩者免疫評分均低于腺癌，SCLC微環(huán)境活性略高但仍免疫抑制。95% T-SCLC保留EGFR突變，原發(fā)性SCLC通常無此突變。

3、揭示T-SCLC不同的分子亞型層次聚類分析

為系統(tǒng)解析T-SCLC的內(nèi)在生物學異質(zhì)性，本研究對61例臨床樣本（包含23例T-SCLC、18例LUAD及20例SCLC）的轉(zhuǎn)錄組表達矩陣開展深度解析�；谌D(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的無監(jiān)督主成分分析（PCA），清晰揭示T-SCLC可劃分為兩個顯著分離的分子亞群。基于1300個差異表達基因構建的層次聚類模型進一步驗證了該分子分型的可靠性。與PCA分析結論高度吻合，層次聚類成功將T-SCLC病例解構為具有顯著分子差異的兩大亞型：LUAD樣亞型（Cluster 2，n=12）呈現(xiàn)與經(jīng)典肺腺癌趨于一致的轉(zhuǎn)錄組特征；非LUAD樣亞型（Cluster 1，n=11）則緊密關聯(lián)于典型SCLC分子表型，同時展現(xiàn)出獨特的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡。值得注意的是，兩種獨立算法（PCA與層次聚類）的交叉驗證結果，有力支持了T-SCLC雙亞型（LUAD樣/非LUAD樣）分類框架的科學性。為深度解析亞型特異性生物學特征，進一步開展了亞組特異性基因的功能注釋。

4、根據(jù)T-SCLC亞型定義的匹配組和未匹配組的生存分析

治療模式按療法與病理類型匹配度分為匹配組和不匹配組。結果顯示：匹配治療組緩解率更高（ORR 71.4% vs 40%，mPFS 6.2 vs 2.7月）；匹配組中位PFS顯著優(yōu)于不匹配組（5.4月vs 3.6月，P=0.02），但兩組OS無差異（9.7 vs 9.2月，P=0.47）。

結論

綜上所述，轉(zhuǎn)化型小細胞肺癌（T-SCLC）在分子表征特征方面，既與肺腺癌（LUAD）存在顯著差異，亦區(qū)別于經(jīng)典小細胞肺癌（SCLC）的典型分子表型。基于基因組學與轉(zhuǎn)錄組學特征分析，該腫瘤可進一步細分為兩個具有顯著異質(zhì)性的亞型：即保留部分LUAD分子特征的LUAD樣亞型（LUAD-like subtype），以及完全喪失腺癌分子標記的非LUAD樣亞型（Non-LUAD-like subtype）。通過建立基于分子分型的精準診療體系，能夠有效解析不同亞型的生物學行為特征，為制定個體化治療策略提供理論依據(jù)。

參考文獻：

Sun H, Zhang CY, Zhang XH, et al. Transcriptomic analysis of transformed small-cell lung cancer from EGFR-mutated lung adenocarcinoma reveals distinct subgroups and precision therapy opportunities. Biomark Res. 2025;13(1):79. Published 2025 May 28. doi:10.1186/s40364-025-00789-9

楊衿記 教授

廣東省人民醫(yī)院

主任醫(yī)師，博士生導師，博士后合作導師

廣東省人民醫(yī)院 腫瘤醫(yī)院 肺內(nèi)一科主任

曾留學丹麥和美國

擅長肺癌的精準治療和轉(zhuǎn)化研究

2018年度“廣東好醫(yī)生”

2019年度“國之名醫(yī)”

2023年、2024年全球前2%頂尖科學家

（World’s Top 2% Scientists）

馮衛(wèi)能 教授

佛山市第一人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院

主任醫(yī)師、碩士生導師、博士后合作導師佛山市第一人民醫(yī)院腫瘤醫(yī)院院長、兼肺腫瘤科主任

廣東省醫(yī)師協(xié)會腫瘤內(nèi)科醫(yī)師分會主任委員

廣東省醫(yī)學會肺部腫瘤學分會副主任委員

廣東省醫(yī)師協(xié)會臨床試驗專業(yè)委員會副主任委員

中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會常委

中國臨床腫瘤學會腫瘤生物標志物專家委員會委員

佛山市醫(yī)學會肺部腫瘤學分會主任委員

孫浩 醫(yī)學博士

廣東省人民醫(yī)院

廣東省人民醫(yī)院肺內(nèi)一科

CTONG YOUNG 成員

廣東省健康科普促進會肺癌分會委員

承擔國家重大專項課題，國自然及橫向基金項目多項

一作發(fā)表多篇SCI文章

參與制定《ESMO泛亞洲晚期非小細胞肺癌專家共識指南》

張嬋媛 醫(yī)學博士

佛山市第一人民醫(yī)院

佛山市第一人民醫(yī)院肺腫瘤科

畢業(yè)于南方醫(yī)科大學、廣東省肺癌研究所

以第一/共一作者發(fā)表多篇SCI

多次在國際會議進行口頭匯報、壁報展示

參與編寫《怒放的生命》、《鉆石突變，十年磨一劍》醫(yī)學人文書籍

目前主持省部級課題1項，參與國家級課題1項