摘自文章章節(jié)

載藥微球化療栓塞術(shù)（Drug-ElutingBeadsTranscatheterAterialChemoembolization，DEB-TACE）起源于20世紀(jì)七八十年代介入治療發(fā)展初期，由動脈灌注化療藥物混合小顆粒的栓塞載體治療實體腫瘤演變而來。矽球是臨床最早應(yīng)用的微球，1960年Luessenhop與Spence將它用于腦血管內(nèi)，1978年KATO公司制成含抗腫瘤藥物的乙基纖維素微球，首次將化療與栓塞結(jié)合在一起[1]。

最初的載藥微球為粒徑大小不均一的球形微粒，是經(jīng)交聯(lián)反應(yīng)或熱降解等方法將化療藥物和載體（如明膠、淀粉、乙基纖維素、多聚乳酸等）簡單混合而成。早期微球雖然比傳統(tǒng)肝動脈化療栓塞術(shù)（ConventionalTranscatheterAterialChemoembolization，c-TACE）能保持更加持久的局部有效藥物濃度，但仍存在載藥量小、微球形狀不穩(wěn)定、微球易聚集和堵塞導(dǎo)管、藥物釋放不均勻等問題。

載藥微球問世之初，有研究者就提出理想的載藥微球應(yīng)具有如下特點：①粒徑大小適宜，可通過微導(dǎo)管進(jìn)行遞送，且有多種粒徑大小供醫(yī)生根據(jù)具體血供情況的差異來選擇合適的規(guī)格；②載藥微球應(yīng)具有良好的生物相容性，不會引起人體免疫應(yīng)答或排斥反應(yīng)；③載體顆粒間不易聚集堵管，對給藥裝置的要求低，且不會黏附聚集于給藥裝置上；④藥物的加載量能滿足治療所需的劑量；⑤能以可控的方式在病灶內(nèi)釋放藥物，達(dá)到并維持局部治療的有效藥物濃度[2-3]。

現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的微球直徑多在50～900μm之間，顆粒大小均勻、不易粘附聚集、組織分布好、有一定懸浮性，可到達(dá)末梢循環(huán)而有效阻斷其血供，不僅可以用于肝臟的原發(fā)惡性腫瘤，也可在不可切除的肝部轉(zhuǎn)移性病灶[4]、肺部腫瘤、軟骨肉瘤[5]、惡性腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤[6]、肝臟移植前的橋接治療[7]中使用。

載藥微球的藥物加載機(jī)制主要是通過陽離子與陰離子基團(tuán)相互作用而結(jié)合藥物，同時利用微球的吸附能力提高載藥能力。載藥微球治療腫瘤的作用機(jī)制為吸附于微球的抗腫瘤藥物通過導(dǎo)管輸入到腫瘤供血動脈后，再緩慢釋放出來，使腫瘤區(qū)的藥物長時間地維持在較高水平，同時降低了體循環(huán)中的藥物濃度，減輕了全身的毒副反應(yīng)。

有研究發(fā)現(xiàn)與c-TACE相比，DEB-TACE患者術(shù)后的外周血藥濃度峰值較低，藥物持續(xù)時間更長，但DEB-TACE的并發(fā)癥發(fā)生概率與c-TACE類似[8-9]。DEB-TACE利用微球的栓塞作用，可達(dá)到使腫瘤組織局部缺血、缺氧及壞死的目的，并可以利用壞死細(xì)胞釋放的物質(zhì)，激活人體免疫系統(tǒng)來殺傷邊緣殘余的腫瘤細(xì)胞。

動物實驗顯示，與單純動脈化療栓塞相比，DCBead微球可在保持外周血管內(nèi)多柔比星藥物濃度降低70％～85％的同時，緩慢釋放藥物，使腫瘤局部藥物濃度在栓塞后3d達(dá)到高峰，并維持至7～14d，多柔吡星載藥量的增加可以導(dǎo)致更大面積的腫瘤壞死[10]。

Liu等[11]研究顯示，與c-TACE相比，DEB-TACE可明顯降低外周血的最大血藥濃度和曲線下面積；載藥微球可維持腫瘤局部較高的血藥濃度和外周血低藥物濃度，有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生。一項對520例接受DEB-TACE治療患者的隨訪調(diào)查顯示，經(jīng)過多次DEB-TACE的肝癌患者比首次接受DEB-TACE的患者耐受性更好。在腫瘤數(shù)≥5個或5個原發(fā)性肝癌腫瘤直徑總和>7cm的患者亞組中，c-TACE和DEB-TACE之間的存活狀態(tài)或疾病進(jìn)展無顯著差異[12]。

目前，臨床上大規(guī)模應(yīng)用于肝癌治療的載藥微球主要有DC/LC-Beads（英國Biocompatibles公司）、HepaSphere誖/QuadraSpheres（美國Merit醫(yī)療系統(tǒng)公司），以及國內(nèi)生產(chǎn)的CalliSphere誖（蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技公司）。

DC/LC-Beads利用陰離子磺酸鹽通過離子交換機(jī)制將帶正電荷的藥物，如多柔比星、表柔比星、伊立替康、吉西他濱等加載于微球上，微球直徑主要有100～300μm、300～500μm、500～700μm、700～900μm等幾種規(guī)格，載藥量為5～45g/L。

HepaSphere是一種生物相容性好、親水、不可吸收和可膨脹微球，不僅可通過離子交換與帶正電的多柔比星結(jié)合，還可通過吸水膨脹吸收不帶電荷藥物（如順鉑）。干燥狀態(tài)下規(guī)格有30～50μm、50～100μm、100～150μm、150～200μm等幾種。體外實驗顯示水溶液中微球直徑約增大為原來的2～3.5倍，在人血漿中最大可增大4倍，故可根據(jù)血管塑形達(dá)到更好的栓塞效果[13]。

CalliSphere具有良好的生物相容性及極好的可變彈性，可壓縮變形至50％，有較好的通導(dǎo)性，不易堵塞微導(dǎo)管，達(dá)到靶位后可以快速恢復(fù)至原狀，有75～150μm、100～300μm、300～500μm、500～700μm、700～900μm、900～1200μm等幾種規(guī)格。臨床醫(yī)生可以根據(jù)腫瘤大小、血供情況和治療目的選擇不同的微球，從而達(dá)到理想的栓塞效果。100～300μm粒徑是最常用的載藥微球，相關(guān)統(tǒng)計顯示53％的法國患者應(yīng)用了該粒徑的微球進(jìn)行治療[14]。因常見載藥微球均為非降解型微球，需要警惕微球?qū)χ車８闻K及臟器誤栓造成的損害。

Lammer等[15]進(jìn)行的一項臨床試驗研究顯示，DEB-TACE組的肝臟毒性低于cTACE組。所以在實際應(yīng)用中一般不主張采用特別小的粒徑，以防止微球逃逸至肺部、大腦等其他器官造成意外后果。

關(guān)于載藥微球的應(yīng)用尚處在廣泛而熱烈的探索中。在承載藥物方面，有學(xué)者提出不同于傳統(tǒng)載藥化療的方案，實驗性加載Vandetanib等小分子多酪氨酸激酶抑制劑（MTKi）、舒尼替尼、索拉非尼或特異性抗血管內(nèi)皮生長因子抗體貝伐珠單抗，可以發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用，有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)化療藥物無法抑制腫瘤新生血管的缺點，F(xiàn)uchs等[16]將舒尼替尼和載藥微球結(jié)合，在兔模型上進(jìn)行了實驗，利用靶向藥物定向作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和血小板源性生長因子受體、抑制腫瘤局部新生血管的優(yōu)點，結(jié)果顯示微球可以快速裝載舒尼替尼并實現(xiàn)較高釋放率；模型動脈插管試驗結(jié)果顯示，實驗6h、24h的局部舒尼替尼濃度分別為口服時的3.5倍和1.3倍，說明微球可以加載靶向藥物并在肝臟局部維持高濃度狀態(tài)。

雖然目前將載藥微球與更多藥物進(jìn)行結(jié)合的設(shè)想大多處于動物實驗階段，但實驗結(jié)果顯示出的巨大優(yōu)勢，揭示了載藥微球栓塞方面的新方向。同時也有研究探索聯(lián)合多種治療方式的綜合治療手段在臨床中的應(yīng)用情況，近年研究已證實分子靶向藥物索拉非尼聯(lián)合栓塞治療可使中晚期肝癌患者的生存獲益[17]，提示載藥微球結(jié)合分子靶向藥物未來可能會成為一個具有良好前景的研究領(lǐng)域[18]。

參考文獻(xiàn)

中華介入放射學(xué)電子雜志

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◆崔偉醫(yī)生 個人簡介 ◆

介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

• 主持國家自然科學(xué)基金青年項目一項

• 榮獲2021、2022、2024年度“年度好大夫”稱號

• CSCO“35 under 35”優(yōu)秀青年腫瘤醫(yī)生全國百強(qiáng)

• “健康中國2030”肝癌介入科普行動專家顧問團(tuán)成員

• 《經(jīng)皮膽道腔內(nèi)射頻消融治療惡性膽道梗阻中國專家共識》執(zhí)筆人

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議，在北美放射學(xué)年會（RSNA，專業(yè)領(lǐng)域top1）等會議進(jìn)行口頭報告

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