撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

提到基因，我們想到的往往是編碼基因，即那些能夠表達(dá)出蛋白質(zhì)的 DNA 序列。然而，我們的基因組中，編碼序列占比不足 2%，超過 98% 的非編碼區(qū)域，一度被貼上了“垃圾 DNA”的標(biāo)簽。但實(shí)際上，在這片廣闊的非編碼區(qū)域，有著大量的長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（lncRNA），它們通常不編碼蛋白質(zhì)，但通過多種方式發(fā)揮調(diào)控作用。

2026 年 5 月 1 日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Vijay G. Sankaran團(tuán)隊(duì)（博士后呂鵬為論文第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell發(fā)表了題為：Genetic variation reveals a homeotic long noncoding RNA that modulates human hematopoietic stem cells 的研究論文。

研究團(tuán)隊(duì) HOXA 基因座與血液表型相關(guān)的變異時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)在 HOXA7 和 HOXA9 之間反義方向存在一種特征不明顯的長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（lncRNA），其在造血干細(xì)胞（HSC）自我更新中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并將其命名為——HOTSCRAMBL。HOTSCRAMBL 的變異或缺失會(huì)降低 HOXA 依賴性急性髓系白血病的風(fēng)險(xiǎn)。

HOX 基因編碼高度保守的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)胚胎發(fā)育至關(guān)重要，尤其在建立身體軸向模式和界定節(jié)段身份方面。其中，HOXA 基因座最初是作為身體分節(jié)的調(diào)控因子被發(fā)現(xiàn)的，而近年來的研究進(jìn)一步確認(rèn)了它對(duì)正常和惡性造血過程的關(guān)鍵作用。例如，HOXA 基因調(diào)控人類和小鼠造血干細(xì)胞的特化、自我更新與維持。此外，多個(gè) HOXA 基因（尤其是HOXA9）在急性髓系白血�。ˋML）中常因體細(xì)胞驅(qū)動(dòng)事件的激活而過表達(dá)，并提示預(yù)后不良。盡管這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在造血過程中嚴(yán)格調(diào)控 HOXA 基因座的重要性，但其完整的底層調(diào)控機(jī)制仍未完全明晰。

之前的研究已發(fā)現(xiàn)多種調(diào)控造血干細(xì)胞中 HOXA 基因座表達(dá)的因子。例如，SOX17 可通過調(diào)控發(fā)育期造血內(nèi)皮中的 HOXA 基因表達(dá)來啟動(dòng)定向造血。此外，混合譜系白血病融合蛋白可直接結(jié)合并促進(jìn)白血病中 HOXA 基因的異常表達(dá)；造血干細(xì)胞中 HOXA 基因座轉(zhuǎn)錄延伸的增強(qiáng)會(huì)驅(qū)動(dòng)髓系惡性腫瘤的遺傳易感性。三維染色質(zhì)相互作用能夠維持增強(qiáng)子-啟動(dòng)子間的遠(yuǎn)程交互，而 HOXA7 與 HOXA9 之間 CTCF 邊界結(jié)構(gòu)的破壞會(huì)改變?nèi)旧|(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，導(dǎo)致急性髓系白血病中后端 HOXA 基因的異常激活，這凸顯了基因組構(gòu)象在調(diào)控 HOXA 基因座中的關(guān)鍵作用。

長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）也已被證實(shí)在 HOXA 基因調(diào)控的多個(gè)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究顯示，lncRNA Haunt 及其所在基因組區(qū)域在胚胎干細(xì)胞分化過程中對(duì) HOXA 基因的激活產(chǎn)生相反的影響，凸顯了該基因座順式調(diào)控的復(fù)雜性。重要的是，HOXA 基因簇內(nèi)部的反義 lncRNA 對(duì) HOXA 基因表達(dá)具有直接的調(diào)控作用。例如，lncRNA HOTTIP 能促進(jìn)染色質(zhì)激活并介導(dǎo) HOXA 基因間的染色質(zhì)環(huán)化，其過表達(dá)可增強(qiáng)造血干細(xì)胞自我更新能力，從而參與急性髓系白血病的發(fā)生發(fā)展。位于 HOXA1 與 HOXA2 之間的 HOTAIRM1 則通過部分剪接調(diào)控機(jī)制，在髓系分化過程中調(diào)控 HOXA1 和 HOXA4 的表達(dá)，同時(shí)還能塑造染色質(zhì)狀態(tài)和三維結(jié)構(gòu)以協(xié)調(diào) HOXA 基因的激活。盡管這些發(fā)現(xiàn)證明了 lncRNA 及其他調(diào)控因子在該基因座轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的關(guān)鍵作用，但人類遺傳變異對(duì) HOXA 基因表達(dá)的影響仍鮮有研究。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)在研究 HOXA 基因座內(nèi)與血液表型相關(guān)的遺傳變異時(shí)，識(shí)別出一個(gè)與全血細(xì)胞計(jì)數(shù)整體降低、血液癌癥風(fēng)險(xiǎn)下降以及人體測(cè)量表型變異相關(guān)的遺傳變異位點(diǎn)——rs17437411。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這個(gè)微小的單個(gè)核苷酸的改變，破壞了一個(gè)此前未被研究的、位于 HOXA7 和 HOXA9 之間的反義長(zhǎng)鏈非編碼 RNA 的活性。研究團(tuán)隊(duì)將該 lncRNA 命名為——HOTSCRAMBL（HOXA opposite-strand transcript, stem-cell regulator, antisense mid-cluster between loci）。HOTSCRAMBL 的功能受損會(huì)降低人類造血干細(xì)胞的自我更新能力。

從機(jī)制上來說，HOTSCRAMBL 以 SRSF2 依賴的方式，在造血干細(xì)胞（HSC）中調(diào)控 HOXA 基因（尤其是HOXA9）的適當(dāng)表達(dá)和剪接。具體來說，HOTSCRAMBL 與剪接因子 SRSF2 聯(lián)手負(fù)責(zé)精細(xì)化處理 HOXA 基因家族中的明星成員 HOXA9，HOXA9 對(duì)造血干細(xì)胞極為重要，太多會(huì)導(dǎo)致白血病，太少又會(huì)讓干細(xì)胞失去活力。而 HOTSCRAMBL 的存在，確保了 SRSF2 對(duì) HOXA9 的精確剪接，讓 HOXA9 得以穩(wěn)定表達(dá)，從而維持造血干細(xì)胞處于一種恰到好處的靜息與自我更新狀態(tài)。

一旦 HOTSCRAMBL 發(fā)生 rs17437411 位點(diǎn)變異，它將無法協(xié)助 SRSF2 對(duì) HOXA9 的精確剪接，導(dǎo)致 HOXA9 表達(dá)異常，從而降低造血干細(xì)胞的自我更新能力，最終導(dǎo)致干細(xì)胞庫(kù)的萎縮。然而，也正是因?yàn)檫@一變異讓造血干細(xì)胞自我更新能力下降，讓它們沒有機(jī)會(huì)積累足夠的致癌突變，從源頭上減少了白血病發(fā)生的苗頭。因此，HOTSCRAMBL 的變異或缺失會(huì)阻止 HOXA 依賴的急性髓系白血病的發(fā)展。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 遺傳精細(xì)定位確定了長(zhǎng)鏈非編碼 RNA HOTSCRAMBL 中的 rs17437411 位點(diǎn)；

• HOTSCRAMBL 變異可預(yù)防克隆性造血和血液癌癥；

• HOTSCRAMBL 變異降低造血干細(xì)胞的自我更新能力；

• HOTSCRAMBL 通過 SRSF2 促進(jìn)造血干細(xì)胞和白血病細(xì)胞中 HOXA9 的剪接。

總的來說，該研究揭示了如何通過解析人類遺傳變異來發(fā)現(xiàn)發(fā)育基因有效表達(dá)所必需的關(guān)鍵調(diào)控過程。該研究還為白血病的治療帶來了潛在新靶點(diǎn)，加深了我們對(duì)于造血干細(xì)胞如何維持年輕態(tài)的理解。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00439-3