撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

結(jié)直腸癌（CRC）在全球范圍內(nèi)是第三常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是第二大致死的癌癥。其發(fā)病率和死亡率仍居高不下，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的 5 年生存率低于 20%。盡管在手術(shù)技術(shù)、化療、靶向治療和免疫治療方面取得了進(jìn)展，但對(duì)于晚期結(jié)直腸癌，尤其是經(jīng)過(guò)多線治療的患者，治療選擇仍然十分有限，預(yù)后不佳�；熀桶邢蛑委煹哪退幮允侵委熓〉闹饕�，這凸顯了迫切需要?jiǎng)?chuàng)新且有效的策略來(lái)克服結(jié)直腸癌的這種耐藥性。

2026 年 4 月 23 日，贛南醫(yī)科大學(xué)張書(shū)永教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：Overcoming ADC resistance in advanced colorectal cancer by dual targeting of TROP2 and PERK to suppress Wnt/β-catenin signaling 的研究論文。

該研究表明，靶向PERK以抑制 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，能夠克服晚期結(jié)直腸癌對(duì)于抗TROP2 ADC的耐藥性。

針對(duì)晚期結(jié)直腸癌（CRC）的靶向治療仍存在重大未滿足的臨床需求。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)揭示了抗 TROP2 抗體藥物偶聯(lián)物（anti-TROP2 ADC）IMMU132的作用機(jī)制，其通過(guò)遞送 SN-38 誘導(dǎo) TOP1 介導(dǎo)的 DNA 損傷和細(xì)胞毒性。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，它還能同時(shí)抑制未折疊蛋白反應(yīng)的 PERK-eIF2α-ATF4 信號(hào)軸，這是由治療誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活的關(guān)鍵適應(yīng)性生存通路。這種直接殺傷和應(yīng)激適應(yīng)性破壞的雙重作用可能破壞關(guān)鍵的耐藥機(jī)制。此外，將 IMMU132 與 PERK 抑制劑GSK2606414聯(lián)合使用，在各種結(jié)直腸癌臨床前模型中產(chǎn)生了顯著的協(xié)同作用。

從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，這種協(xié)同作用源于對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和致癌 Wnt/β-catenin 通路的增強(qiáng)抑制。因此，這些研究結(jié)果表明，同時(shí)靶向 DNA 損傷反應(yīng)、PERK 通路和 Wnt/β-catenin 通路是克服晚期結(jié)直腸癌對(duì)于抗 TROP2 抗體藥物偶聯(lián)物耐藥性的有前景的新策略，為聯(lián)合治療提供了合理的框架。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• IMMU132 單藥治療在晚期結(jié)直腸癌中表現(xiàn)出顯著療效；

• 通過(guò) RNA 測(cè)序鑒定 PERK 是 IMMU132 的協(xié)同作用靶點(diǎn)；

• PERK 抑制在體外和體內(nèi)與 IMMU132 具有協(xié)同作用；

• 這種協(xié)同作用涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和 Wnt 信號(hào)通路的聯(lián)合抑制。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00186-2