北京
慢阻肺病上游靶點(diǎn)的“折戟魔咒”，被阿斯利康打破了。
近日，阿斯利康旗下潛在first-in-class創(chuàng)新生物制劑在慢阻肺病領(lǐng)域接連取得陽性結(jié)果——繼此前OBERON、TITANIA兩項(xiàng)關(guān)鍵性Ⅲ期研究公布積極結(jié)果后，MIRANDA Ⅲ期臨床試驗(yàn)也順利達(dá)到主要終點(diǎn)。
目前，支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素是慢阻肺病常用的治療方案，通常二聯(lián)、三聯(lián)使用，然而，即使在標(biāo)準(zhǔn)治療之上，慢阻肺病仍存在巨大的未滿足臨床需求，研究顯示，約70%接受標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療的患者在一年內(nèi)仍會(huì)出現(xiàn)至少一次中重度急性加重，患者亟需創(chuàng)新治療選擇。長(zhǎng)期以來，行業(yè)針對(duì)慢阻肺病上游機(jī)制的探索長(zhǎng)久以來卻鮮有突破，所以此次連續(xù)三項(xiàng)關(guān)鍵Ⅲ期研究取得積極陽性結(jié)果，不僅為這條充滿挑戰(zhàn)的賽道注入信心，更標(biāo)志著慢阻肺病治療正逐步從阻斷下游炎癥，邁向源頭機(jī)制干預(yù)的新時(shí)代。
一場(chǎng)向上游源頭尋找答案的研發(fā)競(jìng)賽
慢阻肺病正在經(jīng)歷一次深刻的演進(jìn)。過去數(shù)十年，吸入制劑作為慢阻肺病的臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案，在癥狀控制層面積累了成熟的循證基礎(chǔ)。但當(dāng)基礎(chǔ)用藥仍無法滿足患者急性加重的負(fù)擔(dān)時(shí)，基于慢阻肺病的研發(fā)正進(jìn)一步邁向機(jī)制干預(yù)。
這一場(chǎng)研發(fā)競(jìng)賽背后有明確的現(xiàn)實(shí)驅(qū)動(dòng)。慢阻肺病目前是全球第三大致死原因，全球患病人數(shù)已接近4億[1]，中國(guó)患病人數(shù)約1億[2]，且這些數(shù)字仍在持續(xù)擴(kuò)大。高患病率伴隨長(zhǎng)期治療需求，推動(dòng)著市場(chǎng)規(guī)模逐年增長(zhǎng)。據(jù)GlobalData預(yù)測(cè)，全球七個(gè)主要發(fā)達(dá)國(guó)家的慢阻肺病治療市場(chǎng)將從2023年的116億美元增長(zhǎng)至2033年的302億美元[3]。醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前全球在研慢阻肺病藥物管線近300條，產(chǎn)業(yè)端的持續(xù)投入，也折射出這一疾病的治療需求尚未被充分滿足。
然而，管線的繁榮并不意味著臨床問題已經(jīng)得到解決。真實(shí)世界研究表明，在已接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者中，隨訪第一年內(nèi)仍有近70%出現(xiàn)中重度急性加重，約25%出現(xiàn)重度急性加重[4]。此外，反復(fù)的急性加重不僅加速肺功能衰退、心血管事件的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)，更預(yù)示著極其沉重的全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)預(yù)測(cè)，若未能及早加大對(duì)有效干預(yù)措施的投入，到2050年，慢阻肺病將給全球經(jīng)濟(jì)造成4.3萬億美元的損失[5]。
在此背景下，生物制劑成為新的研發(fā)焦點(diǎn)。但當(dāng)前靶向下游通路的療法仍面臨雙重局限：一方面，呈現(xiàn)顯著外周血嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）升高特征的患者僅占約三分之一，多數(shù)非特定表型人群難以獲益；另一方面，慢阻肺病炎癥網(wǎng)絡(luò)錯(cuò)綜復(fù)雜，單一的下游因子攔截難以遏制疾病進(jìn)展。因此，研發(fā)視線正加速轉(zhuǎn)向更上游的炎癥啟動(dòng)環(huán)節(jié)。
盡管潛力巨大，但全球多項(xiàng)研發(fā)管線深陷困局，這也使得，上游生物制劑能否真正實(shí)現(xiàn)臨床突破，成為賽道長(zhǎng)期懸而未決的問題。
連續(xù)三項(xiàng)Ⅲ期積極結(jié)果
重塑慢阻肺病靶向治療格局
這一次，阿斯利康給出了答案。其一款靶向上皮核心因子IL-33的創(chuàng)新生物制劑，在OBERON、TITANIA和MIRANDA三項(xiàng)關(guān)鍵Ⅲ期研究中均取得積極結(jié)果。
從機(jī)制層面來看，該生物制劑能夠同時(shí)抑制還原型和氧化型IL-33的信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)減少炎癥并打破作為慢阻肺病關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素的黏液失調(diào)病理循環(huán)，這兩個(gè)環(huán)節(jié)，正是導(dǎo)致慢阻肺病惡化的重要原因。
再?gòu)母采w人群來看，這三項(xiàng)關(guān)鍵Ⅲ期研究均并未將患者限制在某一特定亞群，包括既往和當(dāng)前吸煙者，涵蓋所有血嗜酸性粒細(xì)胞水平和所有肺功能嚴(yán)重程度分級(jí)的患者。
此次三項(xiàng)研究積極結(jié)果的相繼披露，進(jìn)一步豐富了慢阻肺病靶向治療的循證依據(jù)，為不同疾病階段的患者提供了更多潛在的治療可能。
從基石產(chǎn)品到上游突破的系統(tǒng)布局
這款創(chuàng)新生物制劑多項(xiàng)Ⅲ期研究的連續(xù)成功，不只是慢阻肺病領(lǐng)域一款候選藥物的單點(diǎn)突破，它更像是一個(gè)關(guān)鍵“支點(diǎn)”，進(jìn)一步奠定了阿斯利康在慢阻肺病這一高度異質(zhì)性、高復(fù)雜度的疾病領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。
事實(shí)上，慢阻肺病的臨床管理目標(biāo)正經(jīng)歷“治標(biāo)”到“治本”的深刻躍遷：從早期聚焦癥狀控制，到以預(yù)防急性加重為核心的綜合管理，再升級(jí)至干預(yù)病理生理、修飾疾病進(jìn)程。將視野拉回阿斯利康在慢阻肺病領(lǐng)域的管線版圖，不難看出這一管理目標(biāo)的變遷早已融入其戰(zhàn)略布局：以三聯(lián)吸入制劑為標(biāo)準(zhǔn)化治療基石，支持推動(dòng)早篩早診和規(guī)范管理，并將視線拓展至心肺共病風(fēng)險(xiǎn)管理。在扎實(shí)的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，阿斯利康又進(jìn)一步將研發(fā)布局延伸至新型吸入制劑和靶向上游炎癥通路的創(chuàng)新生物制劑，旨在通過不同作用機(jī)制的治療選擇，覆蓋不同疾病階段和嚴(yán)重程度的慢阻肺病患者，持續(xù)推動(dòng)慢阻肺病整體治療格局的革新。
從經(jīng)典基石產(chǎn)品打底向前沿機(jī)制突破，最終比拼的是底層科學(xué)的攻堅(jiān)能力。從機(jī)制探索、靶點(diǎn)驗(yàn)證，到大規(guī)模Ⅲ期研究的系統(tǒng)推進(jìn)，阿斯利康的每一步都建立在扎實(shí)的科學(xué)積累之上。此次上游通路的積極進(jìn)展，本質(zhì)上是將一個(gè)充滿不確定性的創(chuàng)新假設(shè)，成功轉(zhuǎn)化為可復(fù)制、可推廣的臨床證據(jù)，不僅為行業(yè)突破慢阻肺病治療瓶頸提供了關(guān)鍵的臨床證據(jù)，更充分印證了阿斯利康在攻克中重度及難治性疾病領(lǐng)域的長(zhǎng)期定力與系統(tǒng)性布局。展望未來，這款慢阻肺病創(chuàng)新生物制劑還將向哮喘、重度病毒性下呼吸道感染等適應(yīng)癥延伸。隨著對(duì)呼吸道上游核心機(jī)制探索的不斷深入，阿斯利康正在用這些前沿的科學(xué)突破，逐步構(gòu)建起“端到端”的完整呼吸治療方案，為患者重塑呼吸疾病管理范式——不止于癥狀控制，更著眼于改變疾病進(jìn)程、實(shí)現(xiàn)緩解，并終有一日實(shí)現(xiàn)治愈。
小結(jié)
面對(duì)過往領(lǐng)域探索的諸多挑戰(zhàn)，阿斯利康創(chuàng)新生物制劑連續(xù)三項(xiàng)Ⅲ期研究取得積極結(jié)果，充分驗(yàn)證了上游通路的臨床價(jià)值，也為更多在規(guī)范治療下仍困擾于急性加重反復(fù)發(fā)作的患者帶來了新的可能。隨著慢阻肺病靶向研發(fā)正逐步向上游通路延伸，呼吸疾病治療也隨之進(jìn)入源頭機(jī)制干預(yù)的全新階段。
從吸入制劑到生物制劑，從對(duì)癥控制到源頭干預(yù)，阿斯利康的足跡勾勒出呼吸診療體系從“治標(biāo)”向“治本”的跨代躍遷。這場(chǎng)觸及診療變革的全面革新，正在加速到來。
本文由阿斯利康提供，涉及尚未在中國(guó)大陸獲批的產(chǎn)品或適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。
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[1] Prof Maria Montes de Oca, MD et al. The global burden of COPD: epidemiology and effect of prevention strategies. Lancet Respiratory Medicine（2025）
https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(24)00339-4/fulltext?sessionid=
[2] 慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國(guó)專家共識(shí)（2023年修訂版）
[3] https://www.globaldata.com/store/report/copd -market-analysis/
[4] Clementine Nordon et al. Exacerbation and mortality in COPD patients on triple inhaler and at high exacerbation risk. European Respiratory Journal 2024 64(suppl 68): PA1287
https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2024.PA1287
[5] Chen S, Kuhn M et al. The global economic burden of chronic obstructive pulmonary disease for 204 countries and territories in 2020–50: a health augmented macroeconomic modelling study. The Lancet Global Health（2023）https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(23)00217-6/fulltext
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